240 Vevstypeundersøkelse, HLA-B27 (REV 006)

HLA-B27 og revmatisk sykdom

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Læringsmål REV 006

HLA-B27 er nærmest en eksklusjonstest ved klassisk ankyloserende spondylitt / Mb. Bekhterev (negativ test gjør diagnosen meget lite sannsynlig), mens en positiv test har liten eller ingen diagnostisk verdi fordi forekomsten i den sør-norske befolkningen er ca. 8% og ca. 15% i Nord-Norge (Gran et al). Ved IBD- eller psoriasis relatert spondyloartritt ses imidlertid HLA-B27 “bare hos hhv 50% og 75% med sakroiliitt.  Ved reaktiv har ca. 80% HLA-B27.

HLA-B27 subtyper

HLA-B27 er en serologisk spesifisitet som omfatter 24 forskjellige alleler som koder for mer enn 100 ulike produkter (proteiner) som ofte kalles subtyper (HLA-B27*01-..). Disse har bare små forskjeller i aminosyresekvensen. Alle subtyper, bortsett fra muligens 03, 06 og 09 er beskrevet ved Bekhterevs sykdom. HLA-B27*05 vanligst hos kaukasiere og amerikanske indianere, 04 hos asiater og 02 blant befolkningene rundt Middelhavet. 07 beskytter muligens greske kyprioter mot AS, mens 08 er muligens beskyttende hos Mestizos (Mexico). Tvillingstudier har vist at mer enn ett gen er involvert i sykdomsutviklingen. Samtidig HLA-B40/60 vil øke sykdomsrisikoen hos HLA-B27 positive individer. Homozygoti for B27 synes ikke å påvirke kliniske forhold.

HLA-systemet

Genet for HLA-B27 er lokalisert på kromosom 6 og tilhører det såkalte “vevsforlikelighetskomplekset” (Major Histocompatibility Complex). HLA klasse I genene deles inn i tre grupper, HLA-A, -B og -C. AIle disse tre gruppene er svært polymorfe, og det finnes derfor i befolkningen en rekke ulike varianter av hver av dem. HLA-B27 er en slik variant. HLA-molekylenes biologiske funksjoner er av stor betydning for immunsvaret overfor antigener. Intracellulære proteiner brytes ned til peptider ved hjelp av proteaser i cytosolen. Noen peptider transporteres til det endoplasmatiske retikulum, hvor de som passer til den peptide-bindende gropen på HLA-molekylene bindes til disse. Dette komplekset presenteres så på cellemembranen. Hvis de gjenkjennes av cytotoksiske T-Iymfocytter (CD8 celler), kan en immunologisk reaksjon initieres. På denne måten informerer HLA-molekylene lymfocyttene om cellenes intracellulære proteiner.

En vet svært lite om hvorfor det er så tett assosiasjon mellom genene for de ulike HLA-B27 allelene og Bekhterevs sykdom, men de fleste tror det har å gjøre med den antigen-presenterende funksjonen til HLA-B27 molekylene. En hypotese som har fått noe gehør, er at HLA-B27 molekylet har en uvanlig tendens til å folde seg opp feilaktig etter at det er syntetisert. En har antydet at disse galt foldede molekylene kan gjenkjennes direkte av T-celler, men det er kanskje mer sannsynlig at de er defekte i sin evne til å presentere mikrobielle peptider til immunsystemets CD8 T celler. En viktig funksjon i det endoplasmatiske retikulum er monitorering av protein foldingen. De tunge kjedene til HLA-B27 skal foldes for det bindes til beta-2-mikroglobulin og bakteriepeptidet. Denne foldingen er avhengig av aminosyrene i den peptid-bindende gropen. Feilaktig folding (“misfolding”) er hyppigere ved HLA-B27 enn ved andre klasse I molekyler. Dens uvanlige biologiske egenskaper kan skyldes tilstedeværelse av fritt cystein i posisjon 67. Misfoldingen resulterer i at økte mengder misdannede HLA-B27 tunge kjeder akkumuleres i cytosolen og slik stimulerer produksjonen av proinflammatoriske cytokiner. En annen mulig konsekvens av misfoldingen er at presentasjonen av bakterielle peptider på celleoverflaten forstyrres. For øvrig kan tilstedeværelse av intracellulære bakterier indusere oksidativt stress som øker tendensen til misfolding. En annen hypotetisk mulighet er at forstyrrelser i produksjonen av chaperoner kan endre tendensen til misfolding. Chaperoner er proteiner som produseres av det endoplasmatiske retikulum og som bindes midlertidig til polypeptider. Dette letter foldingsprosessen. Imidlertid er chaperonenes (kalretikulin, kalseksin, rapasin) rolle ved Bekhterevs sykdom ufullstendig utforsket.

En viktig forskjell er at klasse II molekyler er oppbygd av to tunge kjeder (alfa- og beta-helix), mens klasse I molekyler har en tung kjede (alfa-helix) og beta-2 mikroglobulin. Den siste kan imidlertid mangle, men ansees ikke av avgjørende betydning for utvikling av sykdom. HLA-B27 kan opptre som dimerer.

Patogenese

Ved Bekhterevs sykdom kan det hos omkring 50-60 % av pasientene påvises betennelsesforandringer i tarm lik de man ser ved inflammatorisk tarmsykdom. Dette sammen med økt forekomst av bakterien Klebsiella pneumoniae i fæces hos noen pasienter, har fått enkelte til å foreslå at sykdommen er utløst av bakteriell tarmsykdom. Når Bekhterevs sykdom er assosiert med ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom er forekomsten av HLA-B27 lavere, ca. 75% (Palm Ø, 2002), (og ca. 50% ved psoriasis), noe som indikerer at HLA-B27 har mindre innflytelse på sykdomsutviklingen.

HLA-B27 positive transgene mus og rotter er fremavlet, men sykdomsbildet de utvikler likner mer på de andre spondyloartrittene enn Bekhterevs sykdom.

Det foreligger en rekke teorier om B27s rolle i etiopatogenesen ved Bekhterevs sykdom. Homodimerer og misfolding er behandlet overfor. Den “artrittogene peptide teori” innebærer at HLA-B27 binder spesielle peptider fra eget vev eller mikroorganismer og presenterer dem til CD8+ T-celler. Andre har foreslått at antistoffer rettet mot fremmede antigener (presentert under bakteriell infeksjon) kryssreagerer med HLA-B27 (“molecular mimicry”). Det er også foreslått at rotasjon innen eller mellom forskjellige HLA-B27 molekyler kan gi grunnlag for kontinuerlig egenstimulert inflammasjon og stimulering av immunapparatet. Det bør også nevnes at beta-2-mikroglobulin på noen av HLA-B27 molekylene på cellenes overflate kan frigjøres, så deponeres i synovia og slik starte en inflammatorisk prosess.

Andre gener kan sammen med HLA-B27 eller alene disponere for Bekhterevs sykdom. Noen har funnet assosiasjon til HLA-B60, andre til HLA-DR1.

En rekke immunologiske forhold er studert ved Bekhterevs sykdom. Endringer i ekspresjonen av Th1 cytokiner (TNFα og INFy) er påvist, hvilket kan tenkes å føre til forsinkelse i eliminasjonen av bakterier og eventuelt føre til persistens av mikroorganismer. I den senere tiden er det kommet frem resultater som tyder på at cellulær immunitet overfor bruskpeptider kan spille en rolle i patogenesen.

Assosiasjonen til HLA-B27 er definitivt klarlagt, men ellers er årsaksforholdene fremdeles uavklarte.

Litteratur

Thorsby E, 2009

Ulvestad E, 2000

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book