245 Vevstypeundersøkelse, HLA-B27 (REV 006)

HLA-B27 og revmatisk sykdom

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Læringsmål REV 006. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for RA, psoriasisartritt, aksial og perifer spondylartritt, herunder ankyloserende spondylitt.

HLA-B27 er nærmest en eksklusjonstest (blodprøve) ved klassisk ankyloserende spondylitt / Mb. Bekhterev (negativ test gjør diagnosen meget lite sannsynlig), mens en positiv test har liten eller ingen diagnostisk verdi fordi forekomsten i den sør-norske befolkningen er ca. 8% og ca. 15% i Nord-Norge (Gran JT, 1983). Ved IBD- eller psoriasis relatert spondyloartritt ses imidlertid HLA-B27 “bare hos hhv 50% og 75% med sakroiliitt.  Ved reaktiv artritt har ca. 80% HLA-B27. Relasjonen til HLA-B27 gjør at disse sykdommene også kalles HLA-B27 syndromer (Parameswaran P, 2021).

HLA-systemet

HLA-B27 er en serologisk spesifisitet som omfatter 24 forskjellige alleler som koder for mer enn 100 ulike produkter (proteiner) som ofte kalles subtyper (HLA-B27*01-..). Disse har bare små forskjeller i aminosyresekvensen. Alle subtyper, bortsett fra muligens 03, 06 og 09 er beskrevet ved Bekhterevs sykdom. HLA-B27*05 vanligst hos kaukasiere og amerikanske indianere, 04 hos asiater og 02 blant befolkningene rundt Middelhavet. 07 beskytter muligens greske kyprioter mot AS, mens 08 er muligens beskyttende hos Mestizos (Mexico). Tvillingstudier har vist at mer enn ett gen er involvert i sykdomsutviklingen. Samtidig HLA-B40/60 vil øke sykdomsrisikoen hos HLA-B27 positive individer. Homozygoti for B27 synes ikke å påvirke kliniske forhold.

Genet for HLA-B27 er lokalisert på kromosom 6 og tilhører det såkalte “vevsforlikelighetskomplekset” (Major Histocompatibility Complex). HLA klasse I genene deles inn i tre grupper, HLA-A, -B og -C. AIle disse tre gruppene er svært polymorfe, og det finnes derfor i befolkningen en rekke ulike varianter av hver av dem. HLA-B27 er en slik variant. HLA-molekylenes biologiske funksjoner er av stor betydning for immunsvaret overfor antigener. Intracellulære proteiner brytes ned til peptider ved hjelp av proteaser i cytosolen. Noen peptider transporteres til det endoplasmatiske retikulum, hvor de som passer til den peptide-bindende gropen på HLA-molekylene bindes til disse. Dette komplekset presenteres så på cellemembranen. Hvis de gjenkjennes av cytotoksiske T-Iymfocytter (CD8 celler), kan en immunologisk reaksjon initieres. På denne måten informerer HLA-molekylene lymfocyttene om cellenes intracellulære proteiner.

En vet svært lite om hvorfor det er så tett assosiasjon mellom genene for de ulike HLA-B27 allelene og Bekhterevs sykdom, men de fleste tror det har å gjøre med den antigen-presenterende funksjonen til HLA-B27 molekylene. En hypotese som har fått noe gehør, er at HLA-B27 molekylet har en uvanlig tendens til å folde seg opp feilaktig etter at det er syntetisert. En har antydet at disse galt foldede molekylene kan gjenkjennes direkte av T-celler, men det er kanskje mer sannsynlig at de er defekte i sin evne til å presentere mikrobielle peptider til immunsystemets CD8 T celler. En viktig funksjon i det endoplasmatiske retikulum er monitorering av protein foldingen. De tunge kjedene til HLA-B27 skal foldes for det bindes til beta-2-mikroglobulin og bakteriepeptidet. Denne foldingen er avhengig av aminosyrene i den peptid-bindende gropen. Feilaktig folding (“misfolding”) er hyppigere ved HLA-B27 enn ved andre klasse I molekyler. Dens uvanlige biologiske egenskaper kan skyldes tilstedeværelse av fritt cystein i posisjon 67. Misfoldingen resulterer i at økte mengder misdannede HLA-B27 tunge kjeder akkumuleres i cytosolen og slik stimulerer produksjonen av proinflammatoriske cytokiner. En annen mulig konsekvens av misfoldingen er at presentasjonen av bakterielle peptider på celleoverflaten forstyrres. For øvrig kan tilstedeværelse av intracellulære bakterier indusere oksidativt stress som øker tendensen til misfolding. En annen hypotetisk mulighet er at forstyrrelser i produksjonen av chaperoner kan endre tendensen til misfolding. Chaperoner er proteiner som produseres av det endoplasmatiske retikulum og som bindes midlertidig til polypeptider. Dette letter foldingsprosessen. Imidlertid er chaperonenes (kalretikulin, kalseksin, rapasin) rolle ved Bekhterevs sykdom ufullstendig utforsket.

Ved Bekhterevs sykdom kan det hos omkring 50-60 % av pasientene påvises betennelsesforandringer i tarm lik de man ser ved inflammatorisk tarmsykdom. Dette sammen med økt forekomst av bakterien Klebsiella pneumoniae i fæces hos noen pasienter, har fått enkelte til å foreslå at sykdommen er utløst av bakteriell tarmsykdom. Når Bekhterevs sykdom er assosiert med ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom er forekomsten av HLA-B27 lavere, ca. 75% (Palm Ø, 2002), (og ca. 50% ved psoriasis), noe som indikerer at HLA-B27 har mindre innflytelse på sykdomsutviklingen. HLA-B27 positive transgene mus og rotter er fremavlet, men sykdomsbildet de utvikler likner mer på de andre spondyloartrittene enn Bekhterevs sykdom. Det foreligger en rekke teorier om B27s rolle i etiopatogenesen ved Bekhterevs sykdom. Homodimerer og misfolding er behandlet overfor. Den “artrittogene peptide teori” innebærer at HLA-B27 binder spesielle peptider fra eget vev eller mikroorganismer og presenterer dem til CD8+ T-celler. Andre har foreslått at antistoffer rettet mot fremmede antigener (presentert under bakteriell infeksjon) kryssreagerer med HLA-B27 (“molecular mimicry”). Det er også foreslått at rotasjon innen eller mellom forskjellige HLA-B27 molekyler kan gi grunnlag for kontinuerlig egenstimulert inflammasjon og stimulering av immunapparatet. Det bør også nevnes at beta-2-mikroglobulin på noen av HLA-B27 molekylene på cellenes overflate kan frigjøres, så deponeres i synovia og slik starte en inflammatorisk prosess. Andre gener kan sammen med HLA-B27 eller alene disponere for Bekhterevs sykdom. Noen har funnet assosiasjon til HLA-B60, andre til HLA-DR1. En rekke immunologiske forhold er studert ved Bekhterevs sykdom. Endringer i ekspresjonen av Th1 cytokiner (TNFα og INFy) er påvist, hvilket kan tenkes å føre til forsinkelse i eliminasjonen av bakterier og eventuelt føre til persistens av mikroorganismer. I den senere tiden er det kommet frem resultater som tyder på at cellulær immunitet overfor bruskpeptider kan spille en rolle i patogenesen. Assosiasjonen til HLA-B27 er definitivt klarlagt, men ellers er årsaksforholdene fremdeles uavklarte.

Whipples sykdom angriper hovedsakelig kaukasiere og HLA-B 27 tredobler risikoen. Forklaringen er imidlertid ikke kjent.

Symptomer

HLA-B27 relatert spondyloartritt mistenkes ved inflammatorisk ryggsmerte (debut før 40-45 års alder, gradvis debut, nattlige smerter, stivhet om morgenen med bedring av fysisk aktivitet, varighet minst tre måneder) og/eller asymmetrisk artritt i store ledd.

Undersøkelser

Anamnesen ved mulig HLA-B 27 relatert spondyloartritt kartlegger forekomst av psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, forutgående genital- eller gastrointestinal infeksjon, øye-manifestasjoner (uveitt, konjunktivitt) og god effekt av NSAIDs.

Klinisk undersøkelse kan avdekke reduserte bevegelsesutslag i columna (Schobers test, sidebevegelighet, occiput-vegg), provokasjonssmerter til iliosakralledd og/eller perifer artritt, daktylitt eller entesopati. Også øynene inspiseres og vurderes nærmere av øyelege, spesielt dersom lysskyhet og/eller smerter skulle forekomme, oftest unilateralt (uveitt).

Laboratorieprøver ved HLA-B 27+ kan omfatte CRP, SR, hgb, trombocytter, leukocytter med differensialtelling, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, urinsyre, kreatin kinase (CK) og urin stiks. Ved urogenitale symptomer screenes på kjønnssykdommer som klamydia og gonore, samt HIV. Ved mistanke om inflammatorisk tarmsykdom kan avføringen undersøkes med kalprotektin-test (Jahnsen J, 2009).

Bildediagnostikk. Ved sykehistorie over et par år kan røntgenbilder viste artritt i iliosakralledd, men CT bilder er mer spesifikke og MR vil vise tidligere forandringer (mer er mindre spesifikke). Også i columna kan MR vise inflammasjonstegn. Sene forandringer kan ved røntgen vise fusjon i iliosakralledd og sammenvoksninger også i columna (“bambusstav”). Perifere ledd og senefester (enteser) kan ved behov vurderes med ultralyd.

Leddvæskeundersøkelse kan vise tegn på inflammasjon, men fravær av urinsyre- eller kondrokalsinose-krystaller og infeksjon.

Diagnosen spondyloartritt stilles aldri på grunnlag av HLA-B 27 alene. Supplerende kliniske og/eller bildediagnostiske funn, ofte supplerte med tegn til inflammasjon i blodprøver skal foreligger.

Differensialdiagnoser

Perifer artritt kan ha en rekke andre årsaker også blant HLA-B27 positive pasienter. Spesielt er det viktig raskt å utelukke infeksiøs artritt. Borrelia-artritt, krystallartritt, virusindusert artritt og revmatoid artritt. Whipples sykdom er svært sjelden. Andre ledd-symptomer kan stamme fra uspesifikk artralgi, smertesyndromer, artrose eller spondylose, sjeldnere osteomyelitt, leddnær malign sykdom eller myelomatose. Ved øyemanifestasjoner kan øyeinfeksjon som herpes simpleks eller zoster, CMV eller toksoplasmose foreligge. Øyemanifestasjoner ses også ved Behcets sykdom, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, relapsing polychondritt, sarkoidose, og juvenil artritt.

Behandling

Behandling av HLA-B27 relatert sykdom er beskrevet under de spesifikke spondyloartritter.

Litteratur

Parameswaran P, 2021

Thorsby E, 2009

Ulvestad E, 2000

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book