43 Utredning med rutine-blodprøver, antistoff (ANA med flere), urinprøver, bildediagnostikk og vevsprøver ved Systemiske Bindevevssykdommer (REV 025)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Foto: Pxhere. CC0

Læringsmål REV 025

Supplerende utredning ved Systemisk Bindevevssykdom

Blodprøver

Blodprøver er til hjelp for  å vurdere inflammatorisk aktivitet, tegn til organskade og for immunologisk å differensiere de enkelte sykdommene. Blodprøver inklusiv immunologiske prøver er omtalt generelt med tolkninger i eget kapittel og under hver enkelt diagnose. Nedenfor er listet opp en kort sammenfatning:

En “pakke” med orienterende blodprøver bør omfatte:

Antinukleære antistoff (ANA) er ofte tilstede og er markører, men ikke obligate for spesifikk diagnose.

Subklasser av ANA Sykdoms-assosiasjon
Anti-dobbeltkjedet (nativt) DNA (anti-Dna) SLE
Anti-centromer (CENP) Systemisk sklerose, begrenset form (CREST)
Anti-Sm (Smith) SLE

 

Anti-RNP (U1RNP) MCTD
Anti-SSA (Ro 52/60) Sjøgrens, SLE (særlig subakutt, kutan form)
Anti-SSA (La) Sjøgrens, SLE (særlig subakutt, kutan form)
Anti Scl70 (topoisomerase I) Systemisk sklerose, diffus form
Anti-PMScl75/100 Skleromyositt (overlapp systemisk sklerose og polymyositt)
Anti-Jo-1 Antisyntetase syndrom

ANA (Antinukleære antistoff)

Auto-antistoffer rettet mot bestanddeler i cellekjernen (nukleus). ANA påvises ved de fleste systemiske (autoimmune) bindevevssykdommene. De produseres også ved andre tilstander og i lave titere hos 1 – 5% av friske, gjerne eldre personer. ANA kan også induseres av medikamenter. Hvilke strukturer i cellekjernen antistoffet er rettet mot, avgjøres ved bestemmelse av subspesifisiteter (subklasser). Anti-ENA (ekstraherbare nukleære antistoff) omfatter en rekke ANA antistoffer som med spesielle metoder kan ekstraheres. ANA er positiv hos ca. 60% med juvenil artritt, særlig oligoartikulær JIA.

Generelt vil en negativ ANA-test med stor sikkerhet utelukke flere typer systemiske bindevevssykdommer slik som SLE og MCTD. Imidlertid ses inflammatorisk myositt, Sjøgrens syndrom og systemisk sklerose selv om ANA-testen er normal. Analyse av ekstraherbare antinukleære antistoff (ENA) er imidlertid positiv hos de aller fleste.

Vennligst les mer om ANA tester i eget kapittel for bindevevssykdommer.

En positiv ANA-test forekommer oftest i høye titere ved systemiske bindevevssykdommer som SLE og MCTD, men også ved andre autoimmune sykdommer som autoimmun hepatitt og thyreoiditt. En positiv ANA test bør derfor utredes med videre undersøkelser.

Generelt kan en dele testmetodene inn i to hovedgrupper; de manuelle og de elektrokjemiske metodene. Blant de manuelle er immunfluorescens (IF)-testen oftest benyttet, mens ELISA (EliA er en variant) benyttes som elektrokjemisk metode.

Metode Fordeler Ulemper
IF-ANA Kostnadseffektiv, enkel å gjennomføre. Høy sensitivitet og spesifisitet Tidkrevende, subjektiv vurdering kan medføre falsk positive resultater. ENA-klassifisering er vanskelig. Kvalifisert personal er nødvendig.
ELISA (EliA) Automatisert. Kvantifisering er mulig. Høy sensitivitet. Kan klassifisere antistoff Falsk positive forekommer. Kostbar. Krever rent antigen for analysene.
DID Kostnadseffektiv. Svært spesifikk. Påviser multiple antistoff samtidig. Lav sensitivitet. Subjektiv  vurdering av resultatene. Trenger store volum av prototype-sera.
CIE Kostnadseffektiv. Høy-spesifikk. Påviser multiple antistoff samtidig. Raskere enn dobbel diffusjon Moderat sensitiv. Subjektiv interpretasjon. Behøver store volum av sera.
PHA Semikvantitativ. Høy-spesifikk Tidskrevende. Krever rent antigen.
Western blot Mer sensitiv enn DID og CIE. Høy-spesifikk Kostbar. Tidskrevende. Påviser utelukkende lineære epitoper.
Dot/Line blot Enkel å utføre. Høy-sensitiv og spesifikk. Kan automatiseres. Kvalitativ. Vanskelig å skille mellom de enkelte antistoff.
MIA Påviser multiple antistoff samtidig. Kvantifisering mulig. Kostbar
Flowcytometri Kostnadseffektiv. Automatisert. Høy-sensitiv Ett resultat av gangen
Mikcro-array Påviser multiple antistoff samtidig. Automatisering mulig. Høy sensitivitet og spesifisitet. Kostnadseffektiv Begrenset tilgjengelighet

Årsaker: 1-5 % av friske personer har ANA i lave titere, økende insidens med stigende alder.

Ofte brukes immunfluorescens (IF) som metode for screening av ANA. En negativ IF utelukker ikke alltid autoantistoff som Jo-1, SSA, RNA polymerase og PMScl.

Videre bør man være oppmerksom på at noen ELISA-tester er forurenset, hvilket kan gi falske positive resultater. Ved myositt og ved systemisk sklerose kan immunologisk laboratorium utføre mer omfattende diagnose-spesifikke antistoffundersøkelser som er beskrevet under disse sykdommene.

Medikamenter: Utløser lupus-lignende syndromer (hydralazin, prokainamid). Induserer ANA uten kliniske manifestasjoner (prokainamid, isoniazid, chlorpromazin. Forverrer SLE (sulfonamider, østrogenholdige p-piller).

Inflammatoriske sykdommer: Glomerulonefritt, thyreoiditt, myastenia gravis, kronisk leversykdom, revmatiske sykdommer

Infeksjonssykdommer: Akutt hepatitt, infeksiøs mononukleose (EBV)

Maligne sykdommer: Leukemi. Generelt sett har ikke pasienter med cancer oftere ANA enn pasienter uten neoplastisk sykdom

Utredning ved høy ANA: SR, CRP: hvite med differensial-telling, trombocytter, leverenzymer, kreatinin, TSH, anti-thyreo-mikrosom / thyreoglobulin, anti-mitokondrie -antistoff/IgM, anti-HBsAg, HAV, anti-HBC total, RF, anti-CCP, kryoglobuliner, urin stiks og mikro.

Subklasser av ANA (ekstraherbare nukleære antistoff/ENA og andre)

  • Anti-single stranded (denaturert) DNA: SLE, RA, autoimmun hepatitt, glomerulonefritt, procainamid. Friske (3,7%)
  • Anti-double stranded (nativt) DNA: SLE, RA, glomerulonefritt, mononukleose, sarkoidose (sjelden). Friske (0.3 %).

Lupus-antistoff

37 år gammel mann med medikamentutløst lupus (TNF-hemmer på grunn av ulcerøs kolitt). Ofte påvises anti-histon antistoffer i blodet.
  • Anti-Sm: Nefritt
  • Anti-DNA: nefritt
  • Anti-C1q: Hypokomplementær urticaria (HUVS)
  • Anti-Histon: Medikamentutløst lupus
  • Anti-PCNA: Sjøgrens, hepatitt
  • SSA; Sjøgrens, hepatitt, myositt
  • SSB Sjøgrens, hepatitt
  • RNP: MCTD
  • NMO: Nevromyelitis optica
  • ANCA: Uspesifikk (dersom fravær av PR3 eller MPO: ANCA-vaskulitt)
For klassifikasjonskriterier (EULAR/ARC 2019) inngår  Anti-Sm og Anti-dsDNA

Illustrasjon: Quaresma MV, Bernardes Filho F, Oliveira FB, Pockstaller MP, Dias MF, Azulay DR – Anais brasileiros de dermatologia (2015 May-Jun). CC BY-NC 4.0


MCTD-antistoff

  • Anti-RNP: MCTD eller SLE
Anti-RNP inngår i alle klassifikasjonskriterier av MCTD

Sjøgrens-antistoff

Ved Sjøgrens syndrom påvistes vanligvis høye verdier for SSA (Ro 52 og/eller Ro60) antistoff. Mange har også SSB.

Scientific Animations

Illustrasjon: CC BY-SA (https://creativecommons.org /licenses/by-sa/4.0)

  • Anti-Ro (SSA): SLE, (MCTD), Subakutt kutan LE (SCLE).
  • Anti-La (SSB): SLE, MCTD, SCLE. SSA-antistoff forekommer selv om ANA ikke slår ut.
SSA-antistoff (Ro 52 eller Ro 60) inngår i ACR/EULAR kriterier 2016

Systemisk sklerose

Systemisk sklerose. CENP, Scl 70 og RNA-polymerase III er typiske antistoff. PM-Scl 75/100 ved overlapp mot myositt. Termografi (ikke rutine) viser Raynauds fenomen, kapillaroskopi med megakapillær og økte forgreninger.
  • Anti-centromer: / CENP: CREST (Systemisk sklerose begrenset form).
  • Anti-Scl 70 (topoisomerase I): Systemisk sklerose, diffus form).
  • RNA-polymerase-III: Systemisk sklerose, diffus form. Økt risk for renal krise (med alvorlig blodtrykksstigning og nyresvikt).
  • Fibrillarin-antistoff (se U3-RNP nedenfor).
  • Ku-antistoff: Uspesifikt antistoff som forekommer også ved flere andre autoimmune sykdommer som RA, systemisk sklerose og myositt: 1 av 3 har overlapp syndrom (ofte med innslag av systemisk sklerose), 28% SLE, 4% dermatomyositt/-polymyositt (DM/PM), 14% Systemisk sklerose og 20% andre autoimmune sykdommer (Ho T, 2003).
  • PM-Scl 100 eller PM-Scl 75 indikerer sklero-myositt (myositt-overlapp: sjekk hudsymptomer, muskelkraft, atrofier og CK, EMG og MR av lårmuskler, Raynauds fenomen). PM-Scl 100 eller PM-Scl 75 forekommer hos ca. 80% med sklero-myositt.
  • Th/To antistoff: Forekommer ved Systemisk sklerose, begrenset form. Antatt økt risiko for lunge-manifestasjoner og pulmonal hypertensjon.
  • U3-RNP (fibrillarin-antistoff). Oftest ved diffus form av systemisk sklerose, men kan ses også ved primært Raynauds fenomen og ved SLE. Økt risk for pulmonal arteriell hypertensjon
For klassifikasjon ( EULAR/ACR 2013) inngår antistoffene: CENP, SScL70, RNA Polymerase III

Illustrasjon: Chojnowski M, 2017. CC BY-NC-SA 4.0


Myositt-antistoff

Dermatomyositt, ofte med SSA og Mi-2 antistoff
  • SRP (Signal recognition particle (SRP)-antistoff): Myositt. Ofte akutt start med svelgebesvær (øsofagus-affeksjon) og ikke alle responderer godt på behandlingen (se også IMNM (immunmediert nekrotiserende myopati) (Kao HA, 2004)
  • Mi-2 (anti-Nucleosome remodeling deacetyalse complex (NuRD)): Voksen og juvenil (hos barn) dermatomyositt (JDM). Forekommer hos 4-18% med myositt (totalt) og 31% med dermatomyositt (Ghiradello A, 2004)
  • P-155/140 / TIF1-γ: (anti-Transcriptional intermediary factor 1 gamma). Assosiert med juvenil dermatomyositt og myopati med alvorlig hudaffeksjon hos voksne. Økt forekomst av kreft hos voksne (Muro Y, 2012). Juvenil DM med kalsinose
  • SAE (anti-Small ubiquitin-like modifier activating enzyme). Voksne med dermatomyositt
  • MDA-5 / Anti-CADM-140: (anti-Melanoma differentiation-associated gene 5). MDA-5 syndromet, amyopatisk dermatomyositt, ofte med alvorlig lunge-affeksjon
  • TIF1Υ / P-155/140 cancer assosiert myopati / dermatomyositt
  • NXP-2 (anti-nukleært matriks protein): cancer assosiert myopati / dermatomyositt (Fierotino DF, 2013)
  • HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduktase): Statin-(kolesterolsenkende medikament) utløst myopati (men kan foreligge uten statin-bruk. Da assosiert med høy CK). Også assosiert med IMNM (immunmediert nekrotiserende myopati). Litt økt kreftrisiko tilsier generell undersøkelse
  • Jo-1 (histidyl-antistoff): vanligste antistoff ved antisyntetase syndrom (Lungeaffeksjon + Myositt + antistoff. Ofte også hud: Gottrons papler/tegn, mekanikerfingre, sjal/V-tegn, artritt, Raynauds fenomen.)
  • PL-7 (Theronyl-antistoff): antisyntetase syndrom
  • PL-12 (Alanyl-antistoff):  antisyntetase syndrom
  • EJ (Glyceryl-antistoff): antisyntetase syndrom
  • OJ (Isoleucyl-antistoff):  antisyntetase syndrom
  • KS (Asparaginyl-antistoff):antisyntetase syndrom
  • Ha-YRS (Tyrosyl-antistoff): antisyntetase syndrom
  • Zo (Phenylalanyl-antistoff): antisyntetase syndrom
  • SSA antistoff (som ved Sjøgrens syndrom og SLE) forekommer også ved (dermato-) myositt og antisyntetase syndromet
  • 5-NT1A (anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A ) kan foreligge ved Inklusjonslegeme-myositt (Pluk H, 2013)
  • anti-Ku: Uspesifikt antistoff som forekommer også ved flere andre autoimmune sykdommer som RA, systemisk sklerose, myositt og overlappsyndromer (Hoa S, 2016)
For klassifikasjonskriterier (ACR/EULAR 2017) : CK (kreatin kinase) eller LD (laktat dehydrogenase) eller ASAT/ALAT. Anti-Jo-1 antistoff. 

Illustrasjon: Nguyen H, Le C, Nguyen H (2010). CC BY 2.0


Urinprøver

Urinprøver er viktige ved undersøkelse av systemiske bindevevssykdommer. Urin stiks skal omfatte måling av erytrocytter (eller hemoglobin), protein, leukocytter, nitritt, glukose og PH. Ved aktuelle forandringer kan mengden proteinuri kvantiteres og protein/kreatinin eller albumin/kreatinin ratio beregnes. Under mikroskopi vurderes om celle-sylindre foreligger.

Diagnosen nefritt baseres på proteinuri (> 0,5 g i spot-urin), høy protein/kreatinin ratio eller > 3+ ved stiks), urin mikro med cellesylindre (røde blodlegemer, hyaline, kornede eller blandede), leukocyturi og hematuri (> 5 per synsfelt) eller dysmorfe erytrocytter (skyldes konsentrasjon i tubuli), nedsatt GFR og hypertensjon. Ved Lupus-nefritt har nesten 100 % har proteinuri, hvorav 45-­65% har nefrotisk syndrom. Mikroskopisk hematuri kan påvises hos 80%. Biopsi er avgjørende for å fastslå alvorlighet og prognose ved nefritt

Bildediagnostikk

Systemisk sklerose med alvorlige organ-manifestasjoner hos en 59 år gammel mann: basal lungeaffeksjon (UIP/honeycombing), pleuravæske, luft i øsofagus og perikardvæske. 

Systemisk sklerose, myositt, antisyntetase syndromet og Sjøgrens syndrom medfører ofte lungemanifestasjoner. Lungevevet vurderes best med HRCT som benytter mindre stråling enn konvensjonelle CT-undersøkelser. Ved oppfølging vurderes om lungefunksjonstester (LFT) kan erstatte gjentatte CT-undersøkelser for å redusere strålebelastningen. Dersom tumorer eller embolier ønskes vurdert må konvensjonell CT gjøres med tilsvarende protokoll. Vennligst se også eget kapittel om lungesykdommer.

Ved svelgebesvær som ofte ses ved systemisk sklerose og ulike typer myositt, er dynamisk røntgen øsofagus aktuelt for å påvise eventuell øsofagusdysmotilitet.

Illustrasjon: Jang KM, Lee KS, Lee SJ, Kim EA, Kim TS, Han D, Shim YM (2002). CC BY-NC 3.0

Organspesifikke vevsprøver

Ved mistanke om SLE kan biopsi fra hud og nyrer vise tegn på sykdomstypiske immunkompleksnedslag. Hudbiopsi bør tas fra ikke-sol-eksponert område. Immunhistologisk undersøkelse gjøres på preparater lagt i saltvann (ikke formalin).

Biopsi fra spyttkjertler gjøres hovedsakelig for å diagnostisere Sjøgrens syndrom. For å definere sialoadenitt ved leppebiopsi kreves lymfocytt-infiltrasjon av betydelig grad med foci, evt. atrofi og destruksjon av kjertelelementer (Fokus score minst 1,0 hvor fokus defineres som ansamling av minst 50 mononukleære celler). Ultralyd kan også benyttes.

Differensialdiagnostisk kan biopsi fra store spyttkjertler også være aktuelt ved tumorer, for eksempel for å avdekke IgG4 relatert sykdom. En må imidlertid være klar over risiko for fisteldannelse.

Nyrebiopsi. Biopsi-materialet legges på formalin for lysmikroskopi og immunfluorescens. I tillegg legges vev på 2% glutaraldehyd for elektronmikroskopi.

Tolkning av nyrebiopsi: Ved nyrebiopsi diagnostiseres nefritt og alvorlighetsgraden av denne. Dermed kan resultatet av nyrebiopsi bidra med informasjon om behandlingsbehov og prognose.

-Halvmånedannelse er synonymt med ekstrakapillær proliferasjon. Cellene kommer fra det parietale epitel av Bowmans kapsel.

-Fibrinoid er et ekstracelluIært inflammatorisk eksudat (fibrin, serumproteiner, immun-aggregater og ekstracellulære matriks-proteiner som for eksempel fibronektin).

-Nekrose er neutrofile infiltrater med karyorrhexis (fragmenter av cellekjerner), fibrin eksudater og diskontinuiteter i basalmembranen.

-Hematoksylin-legemer er dannet av degenerert materiale fra cellekjernen. Sees hos bare 25 %, men er diagnostisk for SLE.

 

Ved nyrebiopsi bør det skilles mellom:

  • Aktive lesjoner (glomerulær celleproliferasjon, leukocytt-eksudasjon,
  • Fibrinoid nekrose, hyalin avleiring, cellulære halvmåner og interstitiell inflammasjon).
  • Kroniske forandringer (glomerulær sklerose, fibrose halvmåner, tubulær atrofi og interstitiell fibrose).

Ved nyrebiopsi bør følgende has i mente: Hvis biopsien viser mindre grad av aktive lesjoner og samtidig akutt tubulo-interstitiell nefritt, må andre årsaker til nyresvikt enn SLE undersøkes.

Dårligst nyreprognose foreligger ved kroniske lesjoner. Funnene må tolkes i lys av hvor mange glomeruli som er funnet. Hvis 10 glomeruli gjenfinnes, er det en 35 % sjanse for at ingen affiserte glomeruli påvises, forutsatt at 10 % av alle er angrepet. Hvis man finner 20 glomeruli, er sjansen for å miste fokale forandringer redusert til 12%.

Mange nefritt-pasienter har både proksimal og distal tubulus dysfunksjon. Segmentale forandringer betyr at bare en del av glomerulus er affisert og at heller ikke alle glomeruli har forandringer. Ved fokal nefritt er mindre enn 50% av glomeruli affisert. Hvis > 50% er angrepne, betegnes det som diffus.

Ved nyrebiopsi overvåkes pasienten i 24 timer på grunn av blødningsfare. Transistent hematuri sees hos 60-80%. Blødninger hos ca. 2%, hvorav mindre enn 50% trenger inngrep for å stanse blødning.

Ved immunhistokjemiske undersøkelser er det en tommelfingerregel at nedslag av flere typer IgG, C3 og C3 er LN inntil det motsatte er bevist.

Lunger

Interstitielle pneumonier i vevsprøver og bildediagnostikk

Type Interstitiell inflammasjon Fibroblast proliferasjon Intraalveol. Makrofager CT-lunger: Bikake forandring
UIP (Usual interstitial p) Minimal Uttalt ev. fokal Flekket
DIP (Deskvamativ interstitial pneumoni) Minimal Ingen Diffus Ingen
DAD (Diffus alveolar damage) Minimal Diffus Ingen Ingen
LIP (Lymfocytær interst. pneumoni) Uttalt Ingen Minimalt ev.
NSIP (non-spesific interst. pneumoni) Uttalt ev. Flekket Sjelden

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book