64 Systemisk sklerose (SSc). Sklerodermi (REV 021)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på systemisk sklerose

 Raynauds fenomen med debut i voksen alder.

Hovne fingre (“puffy hands”) ved debut, stramhet i huden, særlig på fingre (sklerodaktyli).

Antistoff hos ca. 50%: CENP, Scl-70 og RNP-polymerase III, er karakteristiske, men foreligger ikke hos alle.

Skleroderma renal krise, pulmonal hypertensjon og lunge-fibrose er alvorlige organmanifestasjoner.

Læringsmål REV 021. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer, herunder systemisk sklerose

ICD-10: M34.0 (diffus form), M34.1 (begrenset form/CREST). (J99.1*) Lungeaffeksjon† ; M34.9 Uspesifisert systemisk sklerose

Definisjon

Nøkkelord for journalskriving ved systemisk sklerose

Diagnosen basert på..

  • Raynauds fenomen (bi-trifasisk)
  • Puffy /hovne fingre
  • Sklerodaktyli
  • Ulcera eller på pitting scars/arr/skorper fingerpulpa
  • Telangiektasier
  • Kapillaroskopi patologisk
  • Pulm hypertensjon (ekko, hø. kateter)
  • Interstitiell lungesykdom
  • Antistoff: CENP, ScL70, RNA Polymerase III)
  • Dysfagi – påvist røntgenologisk
  • Tendon friction rub påvist
  •  Renal krise eller annen hypertensjon
  •  Malabsorpsjon, diare eller inkontinens
  • Rodnan skin score ved siste konsultasjon

Tidspunkt for sykdomsdebut

Hensikten med konsultasjonen

Systemisk sklerose (Ssc) er en systemisk bindevevssykdom som angriper små arterier, mikro-kar og bindevev.  Det angrepne vevet karakteriseres patologisk av fibrose og vaskulopati i hud og multiple indre organer. Til tross for bedre overlevelse, er sykdommen ofte fortsatt er en betydelig utfordring både for pasienter og revmatologer. Systemisk sklerose deles i hovedgruppene begrenset kutan form (begrenset Ssc) og  diffus kutan form (diffus Ssc) (Tyndall AJ,  Ann Rheum Dis 2010).

Behandling og oppfølging av pasienter med systemisk sklerose gjøres etter evidens-basert medisin, retningslinjer/ekspert-anbefalinger. Sykdommen forløper imidlertid individuelt svært ulikt, slik at persontilpasset oppfølging og behandling også er essensielt. Samarbeid med et adekvat spesialisert senter med godt kjennskap til sykdommen kan være viktig (Christopher P Denton, Dinesh Khanna, Lancet 2017).

Illustrasjon: Dixit S, J Med Case Rep, 2016. CC BY-4.0

Historikk

Legen Carlo Curzio fra Napoli beskrev i 1753 en 17 år gammel pike (Patrizia Galiera) hvis tilstand mest sannsynlig representerte SSc. Maurice Raynaud i 1863 og Jonathan Hutchinson i 1883 påpekte sammenhengen mellom Raynauds fenomen og skleroderma. Gintrac foreslo betegnelsen sclerodermie i 1847. CREST syndromet først beskrevet i 1910 (Thiberge-Weissenbachs syndrom).

Epidemiologi

Prevalens i sør-øst Norge er beregnet til  9,9/100.000 (begrenset form 6,9/100.000, diffus form 1,8/100.000) med en gjennomsnittsalder ved debut på 47 år (Hoffmann-vold A-M, 2012). Insidens 2-19/mill./år (7,4/mill i Norge). Blant nord-Amerikanske Choctaw-indianere 469/100.000. Fire ganger så mange kvinner som menn. Vanligst i 30-60 årene. Forekommer hos barn, men meget sjelden hos menn under 30 års alder. Familiær insidens 1,6 %.

Etiologi

Årsaksforhold: Usikre. Enkelte lokaliserte former assosiert med miljøgifter.

Patogenese

Systemisk sklerose med inndragninger omkring munnen (karpemunn) og teleangiektasier hos en 58 år gammel kvinne med diffus kutan form.

Tre abnormiteter kjennetegner SSc:

  1. Fibroblast dysfunksjon som fører til økt deponering av ekstracellulær matriks.
  2. Vaskulære forstyrrelser (vaskulopati) som gir vevshypoksi
  3. Immunrespons kjennetegnet ved endret T- og B-Iymfocytt-funksjon og
    produksjon av auto-antistoffer.

Sannsynligvis er den initiale hendelsen en endotel-skade som affiserer mikrokar og små muskulære arterier. Dette medfører tap av kapillærer (destruktiv vaskulopati) som ikke kompenseres på grunn av dysfunksjon av både angiogenese og vaskulogenese. Illustrasjon: Sautereau N, Daumas A, Truillet R, Jouve E, Magalon J, Veran J, Casanova D, Frances Y, Magalon G, Granel B – Plastic and reconstructive surgery. Global open (2016). CC BY-NC-ND 4.0

Angiogenese er dannelse av nye kar ved såkalt “sprouting”-dannelse med utgangs-punkt i allerede eksisterende kar.

Systemisk sklerose hos kvinne med store kontrakturer etter lang sykdomsvarighet. Pilen viser  fleksjonskontraktur ved maksimal ekstensjon i PIP 2 høyre hånd.

Vaskulogenese er dannelse av nye kar ved sirkulerende progenitor-celler, altså uavhengig av allerede eksisterende kar. Imidlertid er de fleste pro-angiogenetiske faktorene oppregulert ved SSc (VEGF, vascular endothelial growth factor), men kan altså ikke oppveie økningen i angio-statiske faktorer. En alternativ teori er at kapillærtapet ikke skyldes redusert mengde dannelse av nye kar, men feil i modningen av disse. Hva som forårsaker den initiale endotelskaden er ukjent, men både infeksjoner, oksidativt stress, hypoksi, hyperlipidemi og inflammasjon trigger endotelceller. Hvilken rolle autoantistoffer som topoisomerase-1 (Slc-70) og anticentromer antistoffer (CENP) spiller for den tidlige inflammasjonen og påfølgende endotelskade, er ukjent.

Endotelskaden medfører også vaskulær remodellering med hypertrofi av intima og media, samt fibrose av adventitia. Disse forandringene fører til tiltakende forsnevring av karlumen og obliterasjon (proliferativ vaskulopati). Den proliferative vaskulopatien medieres av en rekke molekyler som for eksempel økt produksjon av endotelin, redusert NO syntetase-produksjon og nedsatt frigjøring av prostacykliner. Kapillær-tapet gir kliniske symptomer som akrocyanose og digitale ulcera, mens vaskulær remodellering gir pulmonal arteriell hypertensjon og skleroderma nyrekrise. Illustrasjon: Nowicka D, 2017. CC BY 4.0

Økt fibrosering er selve kjennetegnet på SSc og består av en ukontrollert produksjon av kollagen og andre ekstra-cellulære matriks (ECM) proteiner av fibroblaster. Deponeringen av kollagene fibre skjer i den retikulære delen av dermis med avsmalning av den papillære delen. Tidlige hudforandringer er ødem, perivaskulære infiltrater og degenerering av kollagene fibre. De patologiske forandringene er imidlertid de samme for alle affiserte organer. Den akkumulerte mengden proteiner i ECM forstyrrer vevsarkitekturen og medfører dysfunksjon av dens funksjoner. De prolifererende fibroblastene finnes allerede i nærheten av endotelskaden, men i tillegg aktiveres og differensieres mesenkymale progenitor-celler, epitelceller og endotelceller til fibroblaster, hvilket forsterker den fibroserende prosessen. Fibroblastene transformeres så til myofibroblaster, som har kontraktile egenskaper, og er svært motstands-dyktige overfor apoptose. Det patologiske sluttresultatet er atrofi og hardhet (sklerose) av affisert vev (Kormann B, 2019).

Ulike typer systemisk skleroser

En 53 år gammel kvinne med stram, skinnende hud på hender, Raynauds og teleangiektasier og stramhet rundt munnen. Systemisk sklerose med sklerodaktyli distalt for MCP-ledd og “puffy hands/fingers”. Begrenset form.

Begrenset Kutan Systemisk Sklerose

Hudaffeksjon distalt for albuer og knær, likevel forekommer ofte hudmanifestasjoner i ansikt og nakke, hyppig ILD (Interstitiell lungesykdom) og PAH (pulmonal hypertensjon). Nyreaffeksjon sjelden. Gjerne mangeårig Raynauds fenomen før utvikling av hudlesjoner). Vanligst antistoff er CENP (anti-centromer antistoff).

CREST (Calcinosis/Kalsinose, Raynauds, Esophagus/Øsofagus-dysmotilitet, Sklerodaktyli og Teleangiektasier) er en form for begrenset SSc.

Diffus kutan systemisk sklerose

Hudaffeksjon på ekstremiteter, truncus og ansikt, samt hyppige organmanifestasjoner. Vanligste antistoff er Scl-70 (topoisomerase). Risiko for hypertensiv renal krise og GAVE (gastric antrum vascular ectasia), særlig de første to årene fra sykdomsdebut.

Systemisk sklerose sine skleroderma

Typisk systemisk sklerose, men uten manifestasjoner i huden. Typisk hudaffeksjon tilkommer hos 60% i løpet av 0,5-7 år. Pasientene har ofte kliniske trekk som ved CREST syndrom. Disse pasientene kan utvikle pulmonal arteriell hypertensjon og asymptomatisk perikardsykdom.

Forskjeller mellom begrenset kutan systemisk sklerose og diffus kutan systemisk sklerose (Tilpasset etter Hinchliff M, 2008)
Kjennetegn Begrenset form Diffus form
Fibrose i huden Fra distalt og opp til albuer og knær, kan affisere ansikt (rundt munnen) Områder også proksimalt for albuer og knær. Kan affisere truncus, hals og ansikt
Typiske lunge-manifestasjoner Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) Interstitiell lungesykdom (ILD)
Karakteristiske indre organ-manifestasjoner Alvorlig gastro-øsofageal refluks og Raynauds fenomen Skleroderma renal krise
Kliniske funn Teleangiektasier, kutan kalsinose, sklerodaktyli, digitale iskemiske komplikasjoner (sår, nekroser) “Tendon friction rub” (sene-krepitasjoner), pigmentforandringer

Skleromyositt. Skleroderma-myositt overlapp

Dette er en egen sykdomsenhet. Hovedsymptomer er Raynauds, skleroderma-forandringer i hud i ansikt og på hender, artralgi eller arteritt, myositt og interstitiell lungesykdom (nær 100%). Andre organer angripes sjelden og forløpet er med godartet enn skleroderma diffus form. Påvisning av anti-PM Scl 75 eller 100 er typisk. Myokarditt, ofte asymptomatisk er ikke helt sjelden (18%) (Lilleeker JB, 2017). Behandlingen kan ved behandlingskrevende myositt bestå i lave doser prednisolon, høyere doser unngås på grunn av risiko for renal krise. Litteratur: Bhansing KJ, 2014Pope JE, 2002.

Barnetts klassifikasjon

Noen foretrekker fremdeles Barnetts klassifikasjon

  • Type I: affeksjon av utelukkende fingre
  • Type II: affeksjonen rammer også underarmer
  • Type III: diffus affeksjon

Manifestasjoner

Tidlig fase (første fem år) preges ved diffus form av raskt innsettende hudforandringer: ødem (“puffy hands”, dvs. diffus ødematøs hevelse), evt. pigmentendringer. Begynner gjerne distalt i ekstremitetene for så å bre seg proksimalt. Huden føles stram. “Bowed fingers” (fleksjonskontraktur) et tidlig tegn. Med sklerodaktyli menes hudaffeksjon distalt for MCP-ledd. Begrenset for forutgås av Raynauds fenomen ofte med flere år. Mange med denne formen utvikler hud-forandringer begrenset til fingre og rundt munnen.

Raynauds fenomener kan forutgår andre symptomer med år eller debutere samtidig med eller etter hudforandringene. Initialt sees den klassiske triaden med avbleking, cyanose og reaktiv hyperemi. Med tiden består ofte anfallene bare av cyanose (“blue attacks”), og til slutt preges tilstanden av kronisk akrocyanose. Ved uttalte Raynauds fenomen kan fingre og tær få iskemiske, nekrotiske sår (ulcera, se nedenfor) med påfølgende substanstap distalt. Digitale ulcera kan utvikles tidlig i sykdomsforløpet.

Allmenn-symptomer som tretthet og vekttap ledsager ofte. Artralgier og myalgier er vanlige. Ved begrenset form debuterer organmanifestasjonene oftest i senfasen (etter fem års sykdom). Samtidig preges sykdommen da ellers av stabile hudforandringer (fibrose) og lite uttalte allmennsymptomer. Ved diffus form ses organmanifestasjoner ofte tidligere sykdomsfase (særlig første to år dra sykdomsdebut).

Organmanifestasjoner

Hud-manifestasjoner

Affisert hos nær 100 %. Sclerodermi sine scleroderma er et unntak (ofte CREST- bilde med asymptomatisk perikard-sykdom), men de fleste av disse utvikler hudlesjoner etter hvert. Utbredelsen av hudforandringene kan registreres ved modifisert Rodnan hudscore (se figur)

Huden blir fortykket og stram, ofte med sprekk-dannelser og digitale ulcera. Områder med de- eller hyperpigmentering iakttas hyppig.

Ved begrenset form kan pasienten ha Raynauds fenomen i mange år for huden affiseres. Ved diffus form utvikles Raynauds like før, samtidig med eller like etter hudmanifestasjonene. Forekommer hos nesten alle pasienter. Klassisk Raynauds med avblekning, cyanose og reaktiv hyperemi ved temperaturfall. To av tre symptomer skal være til stede. I løpet av sykdommen inntreffer ofte en mer permanent kompromittering av mikrosirkulasjonen. Det kliniske bildet blir da mer lik akrocyanose.

“Scleroderma neck sign” angir tilstedeværelsen av et stramt bånd over platysma ved hyperekstensjon av nakken. Forekommer ved diffus form og kan palperes hos over 90 %.

Roman breastplate. Senere kan truncus affiseres (“Roman breastplate”) ved diffus form.

Karpemunn utvikles ved affeksjon av munn og perioralt vev, ofte ved begrenset form.

Tendon friction rub palperes som “kram snø” og signaliserer alvorlig sykdom. Forekommer oftest ved aktiv, diffus kutan sykdom.

Digital ulcer ved systemisk sklerose. Kan etterlate pitting scars. Det kan foreligge indikasjon for endotelin-1 antagonist (bosentan).

Digitale ulcera er vevs-lesjoner som kan utvikles til nekrose og som involverer epidermis, dermis og subkutant vev. Ischemiske sår utvikles hos opptil 40 % av pasienter med SSc. De lokaliseres typisk ved benete fremspring og ved endearterier (fingerpulpa), men kan også sees proksimalt og distalt på underekstremitetene langt fra benete fremspring. Hyppigst på andre og tredje finger. Opp mot 11 % av slike ulcera ender med gangren eller amputasjon, og risikoen er størst for sår som varer lengre enn 6 måneder.

Skorper og fissurer skyldes dermal fibrose på områder der huden er tynn og atrofisk. Små overfladiske ulcerasjoner (1-4 mm) er oftest forårsaket av okklusjon av prekapillære arterioler. Dype sår på distale fingre og tær kommer som resultat av okklusjon av større kar eller sykdomsprosesser i kutane ekstremitetskar. Skarpt avgrensede iskemiske sår, ev. med tap av fingre eller tær, er også forårsaket av kar-okklusjon og ledsages gjerne av smerter (kritisk iskemi). Ved kritisk iskemi opptrer smerter, og proksimalt for det iskemiske området sees hyperemi. Illustrasjon: Aghaei M, Gharibdost F, Zayeni H, Akhlaghi M, Sedighi S, Rostamian AR, Aghdami N, Shojaa M – Indian dermatology online journal (2012). CC BY-NC-SA 3.0

Pitting scars representerer vevstap og bør dermed ikke oppfattes som digitale ulcera. Lokaliseres til finger-pulpa og på lateralsiden av fingrene.

Sår som ikke tilheler kan skyldes andre forhold enn grunnsykdommen. Det er viktig å utelukke kalsinose, ateromatose, infeksjon, diabetisk angiopati og koagulopati (inklusiv antifosfolipid syndrom). I sistnevnte gruppe bør man også utelukke Faktor V Leiden mangel som er den mest vanlige koagulopati. Biopsi vil her vise fibrinnedslag, men ingen inflammasjon. Venøse leggsår må også utelukkes. Disse gir spreng og tyngdefornemmelse i oppreist stilling, lokal kløe, parestesier og ikke sjelden nattlige kramper. Teleangiektasier, corona phlebectatica (vifte-formede teleangiektasier), brunlig hyperpigmentering og eksem er ikke uvanlig. Lipodermatosklerose kan utvikles etter noe tid. (Se også differensialdiagnoser nedenfor). Tegn til venøs insuffisiens med varicer sees ofte.

Lunger

Lungeaffeksjon opptrer både som interstitiell og vaskulær form. Førstnevnte benevnes oftest interstitiell lunge-sykdom (ILD), selv om parenkymet representert ved alveolene ofte er angrepet. Symptomene preges av dyspné og hoste. Den raskeste utviklingen av ILD skjer ofte de første 4 årene etter diagnosen.

Pulmonal hypertensjon (PAH)

Systemisk sklerose med alvorlige organ-manifestasjoner hos en 59 år gammel mann: basal lungeaffeksjon (UIP/honeycombing), pleuravæske, luft i øsofagus og perikardvæske. 

Den vaskulære formen for lungeaffeksjon opptrer som pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) og da oftest ikke ledsaget av vesentlig lungesykdom. En nedsatt DLCO (gass diffusjonskapasitet) ved lungefunksjonstester kan predikere utvikling av både ILD og PAH. DLCO eller karbon mono-oksid transfer faktor måler gassutvekslingen i nivå med den alveolære membranen og tilkjennegir dysfunksjon i overføringen av CO. Dysfunksjonen kan skyldes redusert alveolær overflate eller nedsatt membranfunksjon. En FVC/DLCO ratio > 1,4 peker mer i retning av PAH enn av ILD. Illustrasjon: Jang KM, Lee KS, Lee SJ, Kim EA, Kim TS, Han D, Shim YM (2002). CC BY-NC 3.0

Vennligst les mer om PAH i eget kapittel

Lungefunksjonstester er også beskrevet i et eget kapittel

Interstitiell lungesykdom (ILD)

Interstitiell form (ILD ev. fibroserende alveolitt) der den retikulære typen preges av fibrose er lite tilgjengelig for behandling. Utprøvende antifibrotisk medikasjon med nintedanib kan redusere sykdomsprogresjonen mer enn placebo, men den kliniske effekten er usikker (Distler O, 2019). I enkelte tilfeller er lungetransplantasjon aktuelt (Shah RJ, 2017). Den inflammatoriske typen derimot kan respondere på immunsuppresjon. Imidlertid vil de hos de fleste pasientene være en blanding av fibrose og inflammasjon. Å avgjøre hvilke av de to prosessene som dominerer hos den enkelte pasient kan være avgjørende for valg av behandling. Histologisk er NSIP (non-specific interstitial pneumonia – homogene forandringer som affiserer alle lungepartier) den hyppigste typen ILD ved SSc, fulgt av UIP (usual interstitial pneumonia – deler av lungen affisert, ofte honeycombing). Kumulativ insidens av endestadium-sykdom ved ILD etter 5 år, 7  år og 14 år er hhv 4%, 6% og 12 %. Vennligst les om NSIP og UIP i eget kapittel om lungemanifestasjoner ved revmatisk sykdom

HRCT

High Resolution CT (høyoppløsnings CT, HRCT) av lunger er den metoden som mest detaljert beskriver lungevevet og luftveiene. Metoden gir også mindre stråledose enn vanlig CT.

Et infiltrat (“consolidation”) defineres her som utvisking av karstrukturer og luftveisvegger, hvilket skyldes at alveole-luften erstattes av væske og celler. Ved mattglass-fortetning (“ground glass opacities”) foreligger det ingen utvisking. Mattglass-forandringer skyldes fortetninger intraalveolært og interstitielt. Arkitekturen er bevart.

På et HRCT bilde skal man kunne skimte karstrukturene gjennom slike matte fortetninger. Dessverre er bare 20 % av slike forandringer reversible (resten er mikrofibrose). Bikake-forandringer (honeycombing) representerer endestadiet av en rekke lungesykdommer. Forandringene skyldes at intra-alveolære septa er fortykket, ødelagt eller anatomisk fortrengt. HRCT kan derfor anvendes for å beskrive de interstitielle forandringene nærmere. Imidlertid er ikke mattglass-forandringer alltid ensbetydende med pågående inflammasjon. Vennligst les mer om bildediagnostikk ved bindevevssykdommer i eget kapittel

Stadium-inndeling av HRCT forandringer (a.m. Athol Wells, Brompton Hospital)

  • Utbredelse i lungevev omfatter < 20% mild sykdom
  • Utbredelse i lungevev > 20 % utbredt sykdom
  • Lungefunksjonstester
    • Intermediær:  FVC > 70 = mild sykdom
    • Alvorlig: FVC < 70 = utbredt sykdom

Bronko-alveolær lavage (BAL)

En bronko-alveolær lavage ved Ssc hvor neutrofile overstiger 2.7 x 100 000/ml eller eosinofile over 2.3 % taler for inflammasjon. Den diagnostiske verdi av BAL er imidlertid omstridt. Noen har funnet at eosinofil alveolitt har en dårligere prognose enn neutrofil alveolitt. Vennligst les mer om BAL i kapittel om bronkoskopi

Andre. Enkelte (ikke rutine) bruker også økt fibrillin-1 som et aktivitetstegn på alveolitt ved SSc. Også 18FDG PET/CT scan kan brukes for å skille mellom inflammasjon og fibrose. Denne  benytter seg av en isotop som ikke tas opp av fibroblaster. Positivt opptak tyder på inflammasjon i lungevev (tilstedeværelse av celler som metaboliserer glykose). Undersøkelsen er imidlertid ikke rutine. Transbronkial biopsi bør vurderes i tvilstilfeller.

6-minutter gangtest

Det kan være nyttig med bestemmelse av avstanden som tilbakelegges i løpet av 6 minutters gangtid som både er en prognostisk indikator og et egnet middel til å evaluere effekten av behandlingen. Testen forutsetter imidlertid normal eller stabil gangfunksjon. Også hjertefunksjonen er avgjørende for resultatet (Enright PL, 2003).

Nyresykdom og Nyrekrise (Scleroderma renal crisis, SRC)

Nyrekrise (“Scleroderma renal crisis” – SRC) ses ved den diffuse formen (ytterst sjelden ved begrenset form) og karakteriseres av akutt stigning av blodtrykket (> 160/90), retinopati > grad Ill og raskt avtagende nyrefunksjon. SRC kan ledsages av alveolær kapillaritt (lungeblødning) og kalles da pulmonalt-renalt syndrom. Slike pasienter er ofte normotensive.

Klinisk ytrer SRC seg ved alvorlig hodepine, synsforstyrrelse eller encefalopati-symptomer. Kramper, økt tretthet, kvalme, konfusjon sees også. Over 90 % har hypertensjon, 30 % har diastolisk trykk > 120 mmHg. Av pasienter med SRC er omkring 10 % normotensive. Disse kan allikevel ha trykkstigning, men innenfor det vi oppfatter som normalverdier.

Scleroderma renal krise (SRC) sees nesten bare ved diffus type SSc (12-25%) og da oftest hos pasienter med anti-RNA polymerase III antistoffer (33% av dem med dette antistoffet). Omtrent 75% debuterer i løpet av de første fire sykdomsårene, men er også beskrevet (sjelden) etter 20 års sykdom. Som regel foreligger ingen forutgående hypertensjon.  Sjelden ved begrenset sykdom.

lnitialt foreligger en endotelskade som gir fortykkelse og proliferasjon av intra-lobulære og arcuate kar. Dette resulterer i plate-aggregasjon, økt kollagen og fibrindeponering som ytterligere kompromitterer karlumen. Resultat en nedsatt nyreperfusjon som gir hyper-reninemi. Plasma-renin er forhøyet 10-100 x øvre normalverdi. Også serum Endothelin-1 stiger.

Utenom anti-RNA polymerase III antistoffer som disponerende faktor er episoder er utløst av hjertesvikt (nedsatt nyreperfusjon), perikardvæske, arytmier, sepsis, dehydrering. Økt risiko ses også ved høydose prednisolon (> 15 mg/d) siste 6 måneder. Palpabel «tendon friction rub» øker også risiko for SRC.

Bruk av ciclosporin kan utløse raskt innsettende nyresvikt som minner om SRC. Plasma-renin-nivå forut for nyresykdom sier intet om risiko for å utvikle SRC.

Laboratorieprøver ofte redusert Hb med mikroangiopatisk hemolytisk anemi (normokrom anemi, schistocytter, retikulocytose og trombocytopeni > 50 000) hos omkring halvparten. Proteinuri oftest < 2g/24t. Mikroskopisk hematuri og kornede sylindre. Serum-kreatinin stiger daglig, selv etter at BT er normalisert. Nyrebiopsi tas når BT og koagulasjonsstatus er normalisert. (Penn H, Howie AJ, 2007; Chrasaszcz M, 2020).

Hjertet

Arytmier, perikarditt og cor pulmonale. MR-undersøkelse av hjertet kan støtte mistanke om myokard-manifestasjon. Myokardial fibrose påvises hyppig hvis myokardbiopsi utføres. Vennligst se også kapittel om Pulmonal hypertensjonHjertemanifestasjoner ved revmatiske sykdommer er også beskrevet i eget kapittel

Gastro-intestinal-tractus

Øsofagus-dysmotilitet av distale 2/3 med tilhørende svelgeproblemer, samt dyspepsi og refluks er meget vanlig (> 80 %). Diagnosen sikres med røntgenkontrast, manometri eller scintigrafi. Hovedsymptomet ved gastro-øsofageal refluks er bryst-brann som op pleves som et oppadstigende, sviende ubehag fra epigastriet opp mot sternum. Symptomene inntreffer som oftest få timer etter måltid og kan forverres ved fremover-bøying eller ved horisontalt leie. Ved øsofagealt betingede svelgevansker kan også pasientene ha følelse av klump i halsen og smerter ved svelging. Ved alvorlig refluks kan Barretts øsofagus utvikles (dysplastiske slimhinneforandringer), hvorav 10 % overgår i adenokarsinom.

Dysfagi kan ha ulike årsaker. Ved forstyrrelse av den orale svelgfasen plages pasienten ofte av at maten samler seg i munn og gane, samt ved svakhet i tungen. Ved forstyrrelser i den faryngale fase beretter pasientene ofte om nasal regurgitering, hoste etter svelging og stadig gurglete stemme.

Gastroparese med forsinket tømming gir anoreksi, metthetsfølelse, kvalme og evt. oppkast. Malabsorpsjon (mangel på vitamin B12, vitamin D, kalsium, jern og kalorier) og kolon-sakkulasjoner (innsnevringer) sees. Nedsatt motilitet kan gi pseudoobstruksjon og bakteriell overvekst.

 “Stagnant loop syndrome” og pneumatosis cystoides intestinalis med luftbobler i tarmveggen er sjeldne manifestasjoner.

Watermelon stomach (GAVE — gastric antrum vascular ectasia) kan gi akutt blødningsanemi og skyldes teleangiektasier i gastrointestinalkanalen.

Anorektal dysfunksjon forekommer hos 50-70 % og ytrer seg ved obstipasjon, prolaps og anal sfinkter-dysfunksjon med fekal inkontinens..

Bakteriell overvekst diagnostiseres ved Glukose-pusteprøve. Pasienten drikker glukose, og man måler sa hydrogen (H) i utåndingsluften (kun bakterier kan produsere H).

Muskel/Skjelett

Artralgier er vanlig.

Myopati med lavgradig myositt ses hos 14 % (kommer både sent og tidlig i forløpet) og særlig hos menn med diffus type. Obs! for Scleroderma-polymyositt overlapp syndrom (Skleromyositt). Karforandringer i neglesenger. Svinn av fingerpulpa (“Tuft resorption”).

Andre manifestasjoner

Sekundært Sjøgrens syndrom, primær biliær kolangitt (PBC), autoimmun hemolytisk anemi og trigeminus nevralgi. “White matter hyperintense foci” kan ofte påvises ved MR-cerebri.

Blodprøver

Ofte foreligger normale inflammasjons-parametere. Ved forhøyet SR og CRP foreligger det ofte også myositt med utslag i kreatin-kinase (CK). Immunologiske prøver: Se nedenfor.

Immunologiske undersøkelser

Ikke alle har utslag i antistoff.

  • Antinukleære antistoff (ANA) positiv hos 25-60 %.
  • Subgruppene Anti-Scl 70 (Anti topoisomerase I) hos 20-70 % (oftest initialt) av de med diffus type (humant DNA topoisomerase I er et enzym involvert i oppløsningen av vridningsstresset under DNA replikasjons-transkripsjon og kondensering av kromatin).
  • Anti-centromer antistoff/CENP ses hos 40-75 % ved begrenset type (CREST).
  • Anti-RNA polymerase III forekommer hos noen, hyppigst hos de som vil utvikle renal krise (SRC).
  • Mer sjeldne auto-antistoffer er anti- Th/To (sensitivitet < 10 %), anti-U3RNP, U1RNP og anti-Ku.
  • Opp mot 20% har primær biliær kolangitt (PBC) assosierte auto-antistoffer.

Kapillaroskopi

Et viktig hjelpemiddel i diagnostikken kan være kapillær-mikroskopi av neglesengene. Typisk vil disse vise dilaterte kapillærer, nedsatt tetthet av kapillærer, slyngede kapillære loops, avaskulære områder og «Bushy» fenomener (neo-angiogenese). Under kapillaroskopi kan det oppstå forbigående vasospasme i enkelte kapillærer som kan forveksles med manglende kapillærer (“ghost capillaries”).

  • Tidlige forandringer: Mega-kapillærer med lekkasje av erytrocytter.
  • Aktivt stadium: Spontan-hemoragier
  • Sent stadium: Kapillærtap, busk-kapillærer, få makro-hemoragier
Diagnose

Diagnosen Ssc stilles på typisk sykdomsbilde, hudbiopsi (sjelden nødvendig) og auto-antistofferRaynauds fenomener og typiske forandringer ved kapillaroskopi uten hudforandringer kalles Pre-sklerodermi.

Klassifikasjonskriterier

ACR-kriteriene for klassifikasjon krever enten proksimal skleroderma eller to av følgende: sklerodaktyli, digital iskemi eller pulmonal fibrose.

Klassifikasjonskriterier. 2013 (van den Hoogen F). Minst 9 skår for diagnose:

Score (vekting):

  • Sklerodaktyli på fingre og proksimalt for MCP bilat.    9
  • Puffy fingre                                                                          2 eller
  • Sklerodaktyli av minst en hel finger distalt for MCP     4 (velg høyeste skår)
  • Ulcera på fingerpulpa                                                         2 eller
  • Pitting scars/arr/skorper på fingertupp                           3 (velg høyeste skår)
  • Telangiektasi                                                                        2
  • Kapillaroskopi patologisk                                                   2
  • Pulm hypertensjon eller/og interstitiell lungesykdom  2
  • Raynauds fenomen                                                             3
  • Antistoff relatert til systemisk sklerose*                         3

*CENP, ScL70, RNA Polymerase III

Differensialdiagnoser

Morfea: Lineær sklerodermi (coup de sabre).
  • Acrodermatitis chronica atrophicans (kronisk borreliose)
  • Amyloidose (ikke-inflammatorisk hovne hender og glatt hud)
  • Buschkes syndrom (sklerødema adultorum Buschke)
  • Diabetisk hånd. Ved mangeårig diabetes. Ikke Raynauds
  • Eosinofil fasciitt. Hendene spares. Eosinofili i blod og/eller vev.
  • Fasciitt-pannikulitt syndrom. Tidligere oppfattet som subgruppe av eosinofil fasciitt, men uten eosinofili. Ofte kreft-relatert.
  • GVHD Kronisk graft versus host disease
  • Huriez syndrom (palmoplantar keratodermi med sklerodaktyli)
  • Kjemisk indusert sykdom
      • Acro-osteolyse kjennetegnes ved Raynauds fenomen og smertefull hevelse av de distale falangene, samt subkutan kalsifikasjon, evt. sakroiliitt og assosiasjon til vinylklorid eksposisjon.
      • Eosinofili myalgi syndrom: Inntak av 1-tryptofan. Epidemi i Mexico i 1989. Ingen Raynauds.
      • Erasmus syndrom. SSc etter eksposisjon for silika (brukes i betong-produksjon).
      • Kjemisk / medikament / rusmiddel -induksjon ved vinylklorid, bleomycin, pentacozin, Vitamin B12, Vitamin K, kokain, penicillamin, methyrsergid
      • Nefrogen fibroserende syndrom: Gadolinium i kontrastvæske. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
      • Toxic oil syndrome (inntak av rapsolje kontaminert av fenylamino propanediol). Epidemi i Spania i 1981. Ingen Raynauds, men ellers lik SSc.
  • Lichen sclerosus et atrophicus kan affisere alle deler av kroppen, men oftest genitalier (vulva, penis). Hvite hyperkeratotiske flekker som kan klø, blø og medføre smerter.
  • Lipodermatosklerose (pannikulitt subkutant i begge legger. Harde legger proksimalt for ankler. Eldre personer. Ukjent årsak)
  • Lokalisert sklerodermi (Morfea: ulike typer)
  • Nefrogen systemisk fibrose (NSF). Etter gadolinium i kontrastvæske. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
  • Mediastinal fibrose
  • Melorheostosis. Begynner i barnealder. Fortykket, lokalisert benstruktur. Kan medføre smerte, fysisk deformitet, hud og sirkulasjons-problemer, kontrakturer og redusert fysisk funksjon
  • Morfea (Lokalisert skleroderma)
  • Nodulær sklerodermi. En meget sjelden tilstand som gir seg til kjenne ved multiple keloid-liknende lesjoner. Pasientene har ofte artralgier, sklerodaktyli, Raynauds fenomen, digital pitting, kalsinose og lungesykdom. Mer sjelden er pulmonal arteriell hypertensjon, nyresykdom. SR ofte normal.
  • Peyronies sykdom (fibromatose i penis)
  • POEMS syndrom (polynevropati, organmegali, endokrinopati, monoklonal gammopati, hyperpigmentering og hudfortykkelse)
  • Porfyri (curana tarda). Arrforandringer etter multiple hudskader på lys/sol-eksponerte områder
  • Progeria (Hutchinson-Gilford syndrom, Werners syndrom) begynner i to års alder. Tidlig alderdom, fugle-ansikt, tynne ben
  • “Puffy hands” av andre årsaker: Psoriasisartritt, MCTD, amyloidose
  • Retroperitoneal fibrose og multifokal idiopatisk fibrosklerose (IgG4 relatert sykdom).
  • Raynauds fenomen av andre årsaker: Andre systemiske bindevevssykdommer. Primær Raynauds
  • Skleromyksødem (papulær mucinose)
    • 2-4mm store papler, til dels med flat overflate. Inneholder mucin, ikke puss. Grupper og lineær utbredelse over dorsalside av hender, ansikt, albuer og ekstensor-sider er typisk. Utbredelse over større deler av kroppen kan gi et systemisk sklerose/sklerodermi-lignende bilde med reduserte bevegelsesutslag (Hummers LK 2014).
  • Sklerødem Buschke
  • “Stiff skin syndrom”: Starter ofte i barne- og ungdomsårene. Ingen organaffeksjon. Histologi viser ingen inflammasjon. (Guiducci  S Rheumatology 2009)
  • Venøs insuffisiens, kronisk med sekundær dermato-sklerose

Behandling

Pasienten har rett på informasjon og være innforstått med behandlingsmålet. I tillegg er det viktig å informere om hensikten med behandlingen og hva den innebærer, inklusiv risiko for bivirkninger. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppnås at medikamentene i større grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel. Tilsvarende om behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling.

Behandlingen består av:

  1. Generelle tiltak for å forebygge progresjon og komplikasjoner
  2. Behandling av truende organ-komplikasjoner
  3. Immun-supprimerende medikamenter (i noen tilfeller)

Generelle tiltak: Unngå infeksjon og forfrysning, bruk hansker (ev med varmetråder) og lue. Kalsiumblokker (nifedipin -Adalat® Oros, amlodipin -Norvasc® ) ved Raynauds plagsomt fenomen (OBS! hypotoni). Vurder phosphodiesterase 5 hemmer (sildenafil), topisk nitrat (nitroglyserin salve), Ilomedin iv eller Botox injeksjoner.

Digitale sår: varmehjelpemidler, kalsiumblokkere, phosphodiesterase 5 hemmer (sildenafil), topisk nitrat (nitroglyserin salve), Ilomedin iv eller Botox injeksjoner, endotelinreseptorantagonister (bosentan med flere).

Ved lunge-inflammasjon vurderes DMARDs, ofte mykofenolat.

Pulmonal hypertensjon: vennligst se eget kapittel om PAH

Gastrointestinale manifestasjoner: Refluksøsofagitt behandles med syrepumpehemmeren esomeprazol (Nexium 20-40 mg/d). Medikamentet bindes i parietalcellen til H+, K+ ATPase molekylet som kalles syrepumpen). Viktig er også opphøyd hodeleie, inntak av store måltid midt på dagen, unngå måltider sent på kvelden. Ved strikturer bør kirurg konsulteres. GAVE, bakteriell overvekst, anal inkontinens, malabsorpsjon og pseudoobstruksjon behandles i samråd med eller etter anbefaling av gastroenterolog.

Nyrekrise (SRC). ACE-inhibitorer blokkerer overgangen angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin I og renin fortsetter å akkumuleres, men er ikke biologisk aktive. ACE-hemmere proteolyserer også bradykinin som er en viktig vasodilatator. ACE- hemmere kontinueres også under dialyse, selv i små doser. Gjelder også normotensive SRC. Målet er BT 120/70-80. Fortsett også etter normalisering av nyrefunksjon hvis BT må behandles. Vurder ikke transplantasjon for etter 18 måneder.

HMAS (Høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte )

Svangerskap ved SSc

Svangerskap bør unngås ved alvorlig organmanifestasjon. Generelt vil i løpet av svangerskapet omtrent 25 % blir bedre, 15 % verre, 60 % uendret. 35 % forverres post partum. Økt risiko for preeklampsi, prematuritet og spontane aborter. Renal krise ses i ca. 2% av svangerskap ved systemisk sklerose. Det er essensielt å skille denne fra preeklapmsi og eklampsi. Renal krise kan opptre når som helst, men særlig ved diffus form av systemisk sklerose og de første to årene fra diagnose. ACE-hemmere kan gi fosterskader – særlig hvis de brukes i tredje trimester. På vital indikasjon kan ACE hemmer likevel være nødvendig ved renal krise (Samaritano LR, 2020). Alternativer er andre antihypertensiva. Uansett bør  fosteret kontrolleres for utvikling av oligohydramnion.

Kontroll og oppfølging av SSc

Regelmessig kontroll, for eksempel årlig, bør gjøres av følgende:

  • Hud. Forløpet følges med Rodnan hudscore
  • Nyrer. Nyrefunksjonen måles ved kreatinin eller GFR. Blodtrykk.
  • Hjertet. Ekkokardiografi med tanke på pulmonal arteriell hypertensjon, årlig de første årene fra sykdomsdebut. PRO-BNP i blodet (øker ved pulmonal hypertensjon)
  • Lunger: Ikke stol på pasientens angivelse av manglende funksjons-dyspné. Mange av disse pasientene er såpass funksjonshemmet at de ikke belaster og derved ikke merker en eventuell dyspné.
    • HRCT av lunger regelmessig i en begrenset periode for a avdekke ILD og lungecancer. Det er imidlertid holdepunkter for at pasienter med normal HRCT og normale lungefunksjonstester de første sykdomsårene har meget liten risiko for å utvikle ILD senere. Oppfølging av slike pasienter bør derfor baseres på klinikk alene.
    • Lungefunksjonstester kan delvis erstatte CT i forløpet.
    • 6-minutter gangtest

Prognose

Grunnsykdommen er årsak til 55% av alle dødsfall, hvorav 35% skyldes ILD, 26% PAH og 26% hjerteaffeksjon. Jo mer proksimal hudaffeksjon (diffus form), desto dårligere utfall. Ved sklerodaktyli alene er 10 års overlevelse 71 %, ved hudaffeksjon proksimalt for MCP 58% og ved engasjement av truncus 21 %. Utvikling av hudfortykkelse før opptreden av Raynauds fenomen indikerer alvorlig sykdom. Mangeårig Raynauds for hudmanifestasjoner kan tyde på benignt forløp. Hjerteaffeksjon signaliserer dårlig prognose. Nyre- og lungeaffeksjon bidrar vesentlig til forverret prognose. Ved pulmonal arteriell hypertensjon og 6 minutters gangtest under 330 m er prognosen dårlig. Ved stigende Pro-BNP hos pasient med PAH er dødeligheten meget høy. 1, 2, 3 og 4 års overlevelse etter diagnosen PAH er 86, 59, 39 og 22%. 1, 3 og 5 års overlevelse ved SSc-ILD er 100, 90 og 77%.

Tidligere studier har vist økt insidens av cancer i lunge, mamma, tunge og hematologisk malignitet (Szekanecz E, 2012), men det er uklart om årsaken er miljøfaktorer inklusiv tidligere behandling med cyklofosfamid eller grunnsykdommen (Sargin G, 2018).

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR: Kowal-Bielecka O, 2016 (management)

EULAR/EUSTAR: Walker KM, 2011 (management)

Kanada: Pope J, 2012 (Management)

Norsk Revmatologisk forening / legeforeningen

Litteratur

Christopher P Denton, Dinesh Khanna, Lancet 2017

Adigun R, 2021

Tyndall AJ,  Ann Rheum Dis 2010

Hinchliff M, 2008

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book