62 Systemisk Lupus Erytematosus (SLE) (REV 021)

Systemisk lupus erythematosus

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på systemisk lupus (SLE)

Unge kvinner angripes hyppigst.

Artritt i fingre, eksem, særlig med “sommerfugl”-utbredelse i ansiktet og slitenhet er vanlig.

Sykdommen varier mellom mildt sykdomsforløp uten skader på inder organer hos noen, mens andre preges av skade på ledd, hud, blodceller, nervesystem, hjerte, lunger og nyrer.

Antinukleære antistoff (ANA) påvises alltid ved aktiv sykdom. Spesifikke undergrupper omfatter anti-DNA, anti-Sm, anti-c1q, SSA og SSB.

Urinprøve er obligatorisk for å vurdere tegn til nyre-manifestasjon.

Immunkomplekser i biopsi (hud, nyre) styrker diagnosen.

Læringsmål REV 021. Ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer, herunder SLE

ICD-10: M32.8; M32.1 SLE med organ-affeksjon (N08.5* nyre; I32.8* perikarditt, J99.1* lunge)

Nøkkelord for journalskriving

Diagnosen basert på

  • Alopesi
  • Orale ulcera
  • Sommerfugl-eksantem
  • Generalisert, utslett, subakutt kutant lupus-eksem
  • Serositt (pleura, perikard)
  • Artritt
  • Nefritt (biopsi: nefritt klasse)
  • Feber
  • CNS-manifestasjoner
  • Fotosensitivitet
  • Raynauds fenomen
  • Antistoff: ANA, DNA, Sm, SSA, andre og kombinasjoner.
  • Antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2-glykoprotein)
  • Tromboembolier, spontanaborter og dødfødsler

Sykdomsdebut (år)

Komorbiditet

Gjennomgått behandling

Hensikten med konsultasjonen

Definisjon

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en typisk autoimmun sykdom der eget immunsystem blir for aktivt og ved en feil angriper mange av kroppens egne organer. Sykdommen debuterer oftest blant barn og unge voksne og over 90% er kvinner.

Sykdomsfølelse, utslett og artritt er karakteristisk. Blodprøver viser betydelige immunologiske forstyrrelser, og produksjonen av auto-antistoffer er særlig uttalt. Sykdomsforløpet varierer over tid hos den enkelte og fra pasient til pasient.

SLE er uansett en potensielt alvorlig sykdom med statistisk økt dødelighet, selv om prognosen er blitt veldig mye bedre de siste årene.

SLE angriper ofte fertile kvinner, og optimal oppfølging før og under svangerskap er spesielt viktig ved SLE. Aktiv sykdom og/eller sekundært antifosfolipid syndrom firedobler risikoen for spontanabort eller dødfødsel, men optimal håndtering har vist seg å redusere risikoen (Skorpen AC, 2021).

Historie

Begrepet lupus (ulv) føres tilbake til det 12. århundre og den italienske legen Rogerius Frugard som beskrev ulcererende sår på pasientenes ben (Thomas, Jr., Donald E. 2014 The Lupus Encyclopedia). Lupus-relasjon ved SLE har flere alternative forklaringer. En forbindelse til “lupus vulgaris” er mulig, der  en tuberkuløs hudsykdom i ansiktet kan ligne sår etter ulvebitt.

Forbindelse til SLE ble først beskrevet som hudsykdom av Pierre Louis Alphée Cazenave i 1851. Definert som systemsykdom i 1872 av Moritz Kaposi som også beskrev sommerfugl-eksantemet (Smith CD, 1988). Kaposi beskrev også Kaposis sarkom som ikke er relatert til lupus.

Epidemiologi

SLE forekommer omtrent ti ganger hyppigere blant kvinner enn menn. Sorte amerikanere er ca. dobbelt så hyppig angrepet som kaukasiere, og asiater har ca. 30% økt risiko sammenlignet med kaukasiere  (Somers EC, 2014). Disse utsatte etnisiteter har tidligere sykdomsdebut og mer alvorlig forløp (Lim SS, Arthritis Rheum 2009). Aldersklassen med fertile kvinner i 25-34 års alder er særlig utsatt. SLE oppstår før voksen alder hos 20-30% og da oftest i tenårene. Sjeldne genetisk varianter kan begynne tidligere.  SLE debuterer sjelden etter 50 års alder.

Årlig insidens i Norge/Oslo er i en polulasjonsbasert studie beregnet til 3,0/100 000 og prevalens til 51.8/100.000 (Lerang K, 2012). En senere dansk populasjons-studie viste sammenlignbare data med insidens på 2,35/100.000 og prevalens 45,2/100.000 (Hermansen M, 2016).

Patogenese

Systemisk lupus erythematosus (SLE) med lett sommerfugl-eksantem (begge kinn) hos et barn (Juvenil lupus).

Sykdomsårsaken er ikke klarlagt, men multiple gener (se nedenfor), epigenetikk, hormoner og immunopatologiske mekanismer er involvert. I sykdomsutviklingen skjer et tap av immunologisk toleranse for eget vev. Immunsystemet begynner å produsere antistoff som er rettet mot ulike nukleære egne proteiner / antigen. Antistoffene kan indusere dannelsen av immunkomplekser som i neste trinn bidrar til organskade via komplement. Ved aktiv SLE har pasientene ofte lavere verdier av komplement-faktorene C3 og C4 enn normalt. En tror at dette kan skyldes at aktivitet i sykdommen fører til økt komplement-aktivering og økt forbruk av de enkelte komplement-faktorene.

Det er flere årsaker som driver den ugunstige produksjonen av antistoff. En sentral mekanisme er at økt celle-død (apoptose) bringer intracellulære autoantigener (nukleosomer med flere) ut i ekstracellulært miljø. Apoptose i en celle induseres ofte ved at Fas reseptor (også kalt “døds-reseptor”) på overflaten av cellen bindes til sin ligand Fas (FasL). Samtidig foreligger redusert evne til å fjerne slikt apoptotisk cellemateriale som gjenkjennes av autoreaktive celler (Gatto M, 2013). Ved SLE er det påvist økte mengder apoptotiske celler i perifert blod. Hvis slike celler med tiden isteden destrueres ukontrollert, kan intracellulære antigener frigis. Mot slike antigener er det ikke utviklet immunologisk toleranse. På denne måten kan autoimmunitet induseres. Videre er det påvist økte mengder oppløselig fas hos 60 % av SLE-pasientene. Dette kan forstyrre destruksjonen av aktiverte T-Iymfocytter. Man skal også merke seg at auto-antistoffene ved SLE er rettet mot proteiner som eksponeres under apoptose (i nukleære blebs/bobler). Videre kan for eksempel UV-B stråler gi apoptose av keratinocytter som ved tilstedeværelse av anti-SSA (anti-Ro) antistoff kan føre til fotosensitivt utslett. Grunnleggende immunologiske prosesser er beskrevet i eget kapittel om immunsystemet.

Illustrasjon: Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW – Pediatric rheumatology online journal (2015). CC BY-4.0

Genetikk

Genetisk disposisjon er medvirkende årsaksforhold til SLE. Økt konkordanse på 20-40% ses hos monozygote tvillinger og opphopning av SLE og auto-antistoffer blant førstegradsslektninger (2-5%). Det er en høyere forekomst av genene som koder for HLA klasse II variantene DR3 og DR15 hos SLE pasienter enn i normalbefolkningen. Insidens av SLE er økt ved enkelte medfødte komplement-mangler av den klassiske aktiverings-veien (C1q, C1r og C1s, C4 og C2 mangel) som skyldes defekt i enkelt-gener og medfører redusert evne til å fjerne apoptotisk materiale. Også genetisk interferonopati, mangel på prolidase og PKCδ er gen-defekter som forårsaker SLE. Mutasjon i DNASE1L3 medfører ugunstig opphopning av DNA. Disse tilfellene debuterer tidlig og forløper alvorlig. Ulike bakenforliggende gendefekter og forskjellige sykdomsforløp viser at SLE ikke er en ensartet sykdom (Rivas-Larrauri F, 2016).

Symptomer

SLE kjennetegnes av individuelle, ulike sykdomsforløp. Autoimmun skade på hud, slimhinner, ledd, indre organer, blod- og nervesystem skjer i ulik grad, men akkumulerer skade og organsvikt over tid (Dörner T, 2019).

Tidlige symptomer (presentasjon i primærhelsetjenesten)

Påvirket allmenntilstand: (Utmattelse/fatigue, redusert appetitt, vekttap og influensa-lignende slapphet)

Samtidig kan mer typiske sykdomstrekk ses (Mok CC. 2014):

Senere i sykdomsforløpet ses mer alvorlige manifestasjoner (spesialisthelsetjenesten)

Kliniske sykdomsmanifestasjoner

Hud og hår

Alopesi med flekkvis håravfall (alopecia areata) eller diffust hårtap til sammen hos 27-64%. Alopeci inngår i klassifikasjonskriteriene.

Hudaffeksjon ses initialt hos 20-25%, i løpet av sykdommen hos 70% (Sontheimer RD 1996). Akutt og sub-akutt hud-lupus, samt diskoid lupus omfattes av klassifikasjonskriteriene. Sommerfugl-eksantem «Butterfly-rash» hos 10-50%, Soleksem 40% (særlig ved SSA/SSB antistoff i høye titre), Purpura 15%, Diskoid lupus 10-12%, Urtikaria 8%, Andre typer dermatitt (bulløse former, urtikariell vaskulitt, papulo-nodulær form, erythema annulare)

Chilblain lupus med eksantem og sår på fingre hos en 13 år gammel jente med lupus. Debut med rødlige, hovne hudlesjoner på pekefingre, etter hvert på andre fingre, håndflater og føtter..

SLE-varianter med dominerende hudmanifestasjoner (kutan LE) 

Det er ikke avklart om disse representerer egne sykdommer eller subgrupper av SLE. Ved de fleste variantene er sollys antatt å være av etiopatogenetisk betydning. Det har praktisk betydning at lesjoner kan induseres av sollys også hos personer som ikke angir fotosensitivitet. En annen viktig årsak er røyking. Ved kutan lupus er antallet røkere høyere enn i befolkningen ellers. Hos pasienter som røyker, vil 40 % respondere på behandling med hydroksyklorokin (Plaquenil), mens over 90 % av ikke-røykere responderer. En mulig forklaring er at nikotin inhiberer lysosomal akkumulering av hydroksyklorokin og dermed hindrer virkningen. Illustrasjon: Bansal S, Goel A – Indian dermatology online journal (2014). CC BY-NC-SA 3.0

Diskoid Lupus Erythematosus (DLE): Kun hudaffeksjon uten tegn til andre organmanifestasjoner.

Chilblain LE: DLE-liknende plakk på dorsale og laterale deler av hender, føtter, ører, nese, albu eller knær. Noduli.  Hypergammaglobulinemi og revmatoide faktorer kan påvises hos noen. Debuterer gjerne i kuldeperioder. Ved lokalisasjon til fotsålene er det en viss risiko for nekroser. Ved opptreden av Chilblain lupus som eneste manifestasjon, er risikoen for å utvikle SLE omkring 18 % (Whitman PA, 2020).

LE profundus: Lupus pannikulitt som er en variant av Kutan LE. Noduli. Ofte DLE.

Subakutt kutan lupus hos kvinne. Lesjonene begynner ofte som små plakk eller papler og brer seg utover. Annulær, polycyklisk eller psoriasiforme, ikke arrdannende, men kan etterlate pigmentforandringer. Typisk på soleksponerte områder utenom ansikt og hodebunn.

Hypertrofisk LE: Indurerte og hyperkeratotiske plakk. Ofte også DLE.

Kronisk granulomatøs sykdom: Hereditær, residiverende infeksjoner

Neonatal SLE: Svært mange har dermatitt. Mor med SSA/B (Ro/La) antistoff i høye titere. (Vennligst se mer nedenfor under Svangerskap)

SCLE (Subakutt Kutan LE): Karakteriseres av kutane lesjoner, sicca-symptomer og ofte uttalt fotosensitivitet. Primært en sykdom som rammer kaukasiske kvinner. Aldersdebut gjerne i 50-års-alderen. Utslettet er ofte polycyklisk, retikuIært og lokalisert til skuldre, posteriore deler av armene, øvre brystregion og rygg, samt nakke. Hyppig med sentral hypopigmentering. Forhøyet SR og ofte leukopeni. Sjelden med affeksjon av indre organer. ANA hos 75-80 %, anti-SSA (Ro) 40-100 % som avspeiler Sjøgren-komponenten. Anti-SSB (La) 12-42 %, RF 33 %. De histo-patologiske forandringene likner DLE uten hyperkeratose eller follikulær plugging. Behandling: hydroksyklorokin og solbeskyttelse (Jore S, 1997). Illustrasjon: Grönhagen CM, Nyberg F – Indian dermatology online journal (2014). CC BY-NC-SA 3.0

Livedo retikularis: Ses oftest ved antifosfolipid syndrom, ved vaskulitt (polyarteritis nodosa, DADA2) og idiopatisk (uten kjent årsak).

Orale sår i ganen er den mest spesifikke lokaliseringen ved oral SLE.

Hudbiopsi (stansebiopsi): til lmmunfluorescens undersøkelse: Hvis biopsi er tatt fra Iys-eksponert område er den positiv (nedslag av lg og komplement i den dermo-epiteliale overgangssonen) hos 90%, men mange falske positive. Tatt fra ikke-soleksponert område (Lupus band test) er testen mindre sensitiv, men mer spesifikk for diagnosen SLE. Ved Diskoid lupus (DLE) påvises ikke nedslag i uaffisert hud.

Slimhinner

Ulcera i munn (foto ovenfor) og slimhinner. Orale sår inngår i klassifikasjonskriteriene. Sekundært Sjøgrens syndrom medfører daglig tørrhet i øyne og munn, oftest etter flere års sykdomsforløp. Illustrasjon: Uva L, Miguel D, Pinheiro C, Freitas JP, Marques Gomes M, Filipe P – Autoimmune diseases (2012). CC BY-3.0

Bevegelsesapparatet

  • Artralgier hos nesten alle
  • Non-erosiv artritt og tenosynovitt hos noen. Artritt inngår i klassifikasjonskriteriene.
  • Erosiv polyartritt (“Rhupus-artritt”) sjelden. Ofte anti-CCP antistoff.
  • Jaccoud deformiteter i føtter/hender (likner RA) hos 10 %. Svekket sene-apparat med til dels betydelige feilstillinger i fingre, ankler og føtter, men fravær av usurerende skjelettskader ved bildediagnostikk.
  • Aseptisk bennekrose (hofter, skuldre)
  • Subklinisk myositt ikke uvanlig, myalgi hos de fleste av disse. Lett forøkelse av kreatin kinase (CK) i blodet kan ses.

Pulmonale manifestasjoner

SLE med “shrinking lung syndrom” høyre lunge der mellomgulvet står høyt.

Illustrasjon: Guleria VS, Singh PK, Saxena P, Subramanian S – Lung India : official organ of Indian Chest Society (2014). CC BY-NC-SA 3.0

Kardiovaskulære sykdommer ved SLE

Mortaliteten ved SLE er bifasisk. I tidlig sykdomsfase dør pasientene av sykdomsrelaterte årsaker, senere av terapi-relaterte årsaker, deriblant opportunistiske infeksjoner. Av de tidlige dødsårsakene inntar akutt myokardinfarkt en sentral plass. Hjerteinfarkt påvises ved EKG, samt stigning av CK-MB og cTnl (Troponin som er spesifikt for myokardskade). Relativ risiko for myokardinfarkt ved SLE er 5 – 50. Hos mange pasienter kan plakk-dannelse i koronarkar påvises forut for myokardinfarkt. Ultralyd av carotis- og femoralis-arteriene kan diagnostisere plakk og økt intima-media fortykkelse som risikofaktorer for ateromatose sykdom. Årsaker til økt risiko for ateromatose er bl.a. dyslipidemi og hypertensjon og insulinresistens sekundært til nyresykdom.

Renale manifestasjoner

Nyre-manifestasjoner ved SLE er i første rekke glomerulonefritt med histologisk immunkompleksnedslag. Nyresykdommen medfører progredierende irreversibelt nefrontap og må påvises tidligst mulig for å oppnå best best behandlingsrespons. Nyresykdom kartlegges anamnestisk, klinisk, ved prøver fra urin, blod og ved behov også fra vev (nyre-biopsi). Pasienter med Lupus-nefritt har statistisk sett mindre utslett, artritt og Raynauds-fenomener, men oftere alopesi og orale ulcera. Proteinuri (>0,5g/L ) og biopsi-funn (nefritt klasse III/IV og klasse II/V) inngår i klassifikasjonskriteriene.

Av alle SLE-pasienter har 16 % nefritt ved sykdomsdebut. Komplikasjonen utvikles oftest innen de tre første sykdomsårene. Klinisk vil 30-50 % ha nyre-affeksjon etter 5 år. Ved autopsi eller ved elektron-mikroskopi har omtrent alle forandringer i glomeruli.

Diagnosen Lupus-nefritt baseres på proteinuri (> 0,5 g i spot urin, høy protein/kreatinin ratio eller > 3+ ved stiks), urin mikro med cellesylindre (røde blodlegemer, hyaline, kornede eller blandede) og hematuri (> 5 per synsfelt) eller dysmorfe erytrocytter (skyldes konsentrasjon i tubuli), nedsatt GFR og hypertensjon. Nesten 100 % har proteinuri, hvorav 45-­65% har nefrotisk syndrom. Mikroskopisk hematuri kan påvises hos 80% (Norby GE, 2010).

Klinisk domineres Lupus-nefritt av proteinuri og nefrotisk syndrom. Nefrotisk syndrom kan kompliseres med akselerert aterosklerose, venøs trombose og trombose av vena cava.

Anti-trombin skilles ut sammen med albumin slik at proteinuri gir økt risiko for venøse tromboser.

Tap av immunglobuliner ved proteinuri kan gi økt infeksjonsrisiko.

Typen og graden av nyre-affeksjonen bør oftest bestemmes histologisk ved nyrebiopsi.

Behandlingen er et race mot nefrontap.

Hydroksyklorokin (Plaquenil) bør ikke brukes ved nefrotisk syndrom.

Akutt nyresvikt ved SLE er ofte relatert til mikrotromber i renale kapillærer ved TTP / HUS, trombose i nyrearterier og vener ved samtidig antifosfolipid antistoff syndrom (sekundært ApLs) eller akutt interstitiell nefritt med immunkomplekser langs den tubulære basalmembranen (Joseph RE, 2001)

Funn ved nyrebiopsi

Det hyppigste funnet er hyper-cellularitet (fra celler i glomeruli som endotel, epitel og mesangiale celler). Wire-loop ytrer seg som eosinofil fortykkelse av glomerulus basalmembran. Halvmånedannelse er synonymt med ekstrakapillær proliferasjon. Cellene kommer fra det parietale epitel av Bowmans kapsel. Fibrinoid er et ekstracelluIært inflammatorisk eksudat (fibrin, serumproteiner, immunaggregater og ekstra-cellulære matriksproteiner som for eksempel fibronektin). Nekrose er neutrofile infiltrater med karyorrhexis (fragmenter av cellekjerner), fibrin eksudater og diskontinuiteter i basalmembranen. Hematoksylin-legemer er dannet av degenerert materiale fra cellekjernen. Sees hos bare 25 %, men er diagnostisk for SLE.

Ved nyrebiopsi bør det skilles mellom aktive lesjoner (glomerulær celleproliferasjon, leukocytt-eksudasjon, fibrinoid nekrose, hyalin avleiring, cellulære halvmåner og interstitiell inflammasjon). Kroniske forandringer (glomerulær sklerose, fibrose halvmåner, tubulær atrofi og interstitiell fibrose).

Glomerulus ved lupus nefritt: a+ d er normal kontroll. b+e er klasse III, c+ f er klasse IV. Biopsi-materiale d, e og f er behandlet med immunhistokjemi i form av proliferating cell nuclear antigen (PCNA)

Illustrasjon: Bollain-Y-Goytia JJ, González-Castañeda M, Torres-Del-Muro F, Daza-Benitez L, Zapata-Benavides P, Rodríguez-Padilla C, Avalos-Díaz E, Herrera-Esparza R – Indian journal of nephrology (2011). CC BY-NC-SA 3.0

Ved nyrebiopsi bør følgende has i mente:

  • Hvis biopsien viser mindre grad av aktive lesjoner og samtidig akutt tubulo-interstitiell nefritt, må andre årsaker til nyresvikt enn SLE undersøkes.
  • Dårligst nyreprognose foreligger ved kroniske lesjoner.
  • Funnene må tolkes i lys av hvor mange glomeruli som er funnet. Hvis 10 glomeruli gjenfinnes, er det en 35 % sjanse for at ingen affiserte glomeruli påvises, forutsatt at 10 % av alle er angrepet. Hvis man finner 20 glomeruli, er sjansen for å miste fokale forandringer redusert til 12%.
  • Mange nefrittpasienter har både proksimal og distal tubulus dysfunksjon.
  • Segmentale forandringer betyr at bare en del av glomerulus er affisert og at heller ikke alle glomeruli har forandringer. Ved fokal nefritt er mindre enn 50% av glomeruli affisert. Hvis > 50% er angrepne, betegnes det som diffus.
  • Hematoksylin-legemer er dannet av degenerert materiale fra cellekjernen. Sees hos bare 25 %, men er diagnostisk for SLE.
  • Etter nyrebiopsi overvåkes pasienten i 24 timer på grunn av blødningsfare. Transistent hematuri sees hos 60-80%. Blødninger hos ca. 2%, hvorav mindre enn 50% trenger inngrep for å stanse blødning.
  • Ved immunhistokjemiske undersøkelser er det en tommelfingerregel at nedslag av flere typer immunglobuliner, C3 og C3 er LN inntil det motsatte er bevist.

Klassifisering av nefritt (International sosciety of nefrology (2003)

Histologisk klassifisering Histologiske funn Kliniske kjennetegn
Klasse I Minimal mesangial LN. Det sees normale glomeruli ved lysmikroskopi med mesangiale (mesangial-cellene er karenes støtteceller) depoter ved immunfluorescens Minimale, ikke indikasjon for biopsi
Klasse II Mesangial proliferative LN. Mesangial hypercellularitet. Hematuri, lavgradig proteinuri; nyresvikt, nefrotisk syndrom er uventet
Klasse III Fokal LN. Rammer <50% av glomeruli. Celleproliferasjon, lymfocyttinfiltrater, halvmåner. Hematuri, proteinuri, nyresvikt. Nefrotisk syndrom er ikke uvanlig.
Klasse IV Diffus LN. Rammer >50% av glomeruli. Hematuri, proteinuri, nyresvikt. Nefrotisk syndrom er ikke uvanlig.
Klasse V Membranøs LN. Gir ofte nefrotisk syndrom. Hematuri sjelden. Evt. hypertensjon. Behandles ofte med ciclosporin A. Man ser ofte kombinasjon av klasse V og III, samt klasse V og IV. Proteinuri, ofte nefrotisk syndrom;. Hematuri forekommer. Nyresvikt er uvanlig. hematuri mulig; Vanligvis  ikke nyresvikt
Klasse VI Avansert sklerotisk LN. 90% eller flere av glomeruli er skleroserte. Nyresvikt. Proteinuri og hematuri er vanligvis tilstede.

Weening JJ . J Am Soc Nephrol 2004. Almaani S, Meara A, 2017

Retikulo-endoteliale manifestasjoner

Lymfadenopati (50 %). Splenomegali (15-20 %). Tymomer

Cytopeni

Cytopenier (mer under laboratorieprøver nedenfor). Inngår i klassifikasjonskriteriene.

Vaskulært

Kutan vaskulitt på fingre (pulpa/neglesenger) og albuer. Raynauds fenomen (5-26 %, særlig ved anti RNP positivitet). Residiverende tromboflebitt. Arterielle/venøse tromboser (antifosfolipid antistoff)

Gastrointestinale manifestasjoner

Peritonitt. Pankreatitt. Lupoid hepatitt. Vanligste årsaker til forhøyde leverenzymer ved SLE er imidlertid medikamenter som azathioprin og NSAIDs

Øyet

Retinaforandringer vanlige (eksudater og blødninger). Akutt sentralvene / arterietrombose

Nevropsykiatrisk lupus

ACR har definert nevropsykiatrisk lupus til å omfatte 19 ulike manifestasjoner (ACR, 1999):

-CNS: Aseptisk meningitt, cerebrovaskulær sykdom, demyeliniserende syndrom, hodepine (inkludert migrene og benign intrakranial hypertensjon), bevegelses sykdom (chorea), myelopati, krampe-tilstander, akutt forvirring, angstlidelser, kognitiv dysfunksjon, depresjonstilstander, psykose. Posterior reversible encefalopati syndrom. Anti-ribosom antistoff er en markør for nevropsykiatrisk SLE, men den er ikke spesifikk eller sensitiv (Deijins SJ, 2020).
-Perifere nervesystem: Akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulitt (Guillain-Barre syndrom), autonome tilstander, mononeuropati singel-/multipleks, myastenia gravis, nevropati, pleksus sykdom, polynevropati.

Manifestasjonene er ikke spesifikke for SLE og har ofte en annen årsak. Data tyder på at bare ca. 30% skyldes lupus (Hanly JG, 2020).  Nevropsykiatrisk lupus opptrer oftest tidlig i sykdomsforløpet, samtidig med andre tydelige manifestasjoner og karakteristiske antistoff i blodet.

Sentralnervesystemet (CNS)

MR. Transvers myelitt ved SLE. 65 år gammel kvinne med “late-onset SLE”. Progressivt tap av  muskelkraft i underekstremiteter, manglende kontroll over urin- og avføring og parestesier. MR med økt gadolinium-opptak i thoracal ryggmarg. Blodprøver med lymfopeni, dna og lupus antikoagulant-antistoff.

Patologisk foreligger som oftest mikro-tromboser (hos 37-55 %), cerebrale insulter eller vaskulitt. Blandingsformer er vanligst. Illustrasjon: Almoallim H, Bukhari M, Alwafi L, Wali G – Annals of Saudi medicine (2009 Mar-Apr). CC BY-2.0

  • Nevropsykiatrisk (fordeling: Over 50% har hodepine 24%. Vaskulær sykdom 15%. “Mood disorders” 17%. Kognitive utfall 11% (sannsynligvis høyere). Kramper 8%, angst 4%, akutt konfusjon 4%). Psykiatrisk (alle typer).  Psykoser forekommer hos 2-8% av pasientene og er da ofte debutsymptom. De fleste går i full remisjon. Hos de med psykose utvikles dette oftest (hos > 80%) i løpet av første sykdomsår
  • Nevrologisk: meningeal, cerebellar, spinal, perifer, cerebral, alle typer
  • Sekundær CNS:  uremi, hypertensjon, infeksjon, koagulopati, kortikosteroider og andre medikamenter
  • Posterior reversible encefalopati syndrom (Hodepine, synsforstyrrelser, kramper, forvirring, Høyt blodtrykk, Cerebrale MR-funn).
  • Ved apopleksi er 90% ischemiske og bare 10% hemoragiske.
  • Transvers myelitt (MR-bilde ovenfor) er en svært alvorlig komplikasjon som raskt medfører pareser og paraplegi.
    • Devics syndrom består av opticus-nevritt og transvers myelitt.
  • Sinusvenetrombose medfører:
    • Hodepine, papilleødem, fokale nevrologiske symptomer, evt. epilepsi. Diagnosen stilles ved cerebral MR kombinert med venøs MR-angiografi. Man bør i slike tilfeller utelukke andre årsaker til trombose som mangel på protein C, protein S og antitrombin III, aktivert protein C resistens, antifosfolipid syndrom, bruk av orale prevensjonsmidler og hyper-homocysteinemi (Sanna. J  2008).

Utredning av CNS manifestasjon: EEG patologisk hos nesten 80 % av pasienter med sentralnervøs SLE. Ellers utredes det med SPECT (dynamisk hjerne-scintigrafi), MR-undersøkelser, eventuelt MR-angiografi, Doppler-undersøkelse av halskar og PET/CT av hjerne og ryggmarg. Analyse av spinalvæske og nevropsykologisk testing. Utredning av differensialdiagnoser som andre former for autoimmun encefalitt og primær CNS-vaskulitt.

Ved affeksjon av CNS foreligger oftest aktiv SLE sykdom. Mange pasienter har auto-antistoffer som fosfolipid antistoffer (kardiolipin, beta-2-glykoprotein og Lupus antikoagulant) og anti-ribosomalt P

Fatigue

Et betydelig problem ved SLE er fatigue som noe forenklet kan forstås som en blanding av utmattelse og tretthet. Graden av fatigue er ikke korrelert til sykdomsaktivitet, men kan ha delvis sammenheng med smerte, depresjon og psykososiale forhold. Fatigue regnes ikke som CNS-manifestasjon ved SLE.

Medikament-indusert SLE

Medikamentutløst lupus (TNF-hemmer) hos en 70 år gammel kvinne. Bedring etter en måned etter seponering og lav dose kortikosteroid.

Ofte foreligger kutane lesjoner (kutan vaskulitt 10 %), mens alvorlige organmanifestasjoner er sjelden. Polyartralgi eller artritt ses hos nesten alle, Minocyklin-indusert lupus er et eksempel som sees i forbindelse med tetracyklin-behandling av akutt acne vulgaris. Ofte påvises forhøyde leverenzymer, ANA hos 80 %, Histon-antistoff regnes som relativt typisk, ds DNA 16 %,  pANCA (ikke PR3 eller MPO-ANCA) 65 %, hyper-gammaglobulinemi 60 %. Remisjon etter seponering er hovedregelen, men kan to måneder. Illustrasjon: Dalle Vedove C, Simon JC, Girolomoni G – Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Journal of the German Society of Dermatology : JDDG (2012). CC BY 2,5

Laboratorieprøver

Anemi er vanlig og oftest multifaktoriell. Kan forårsakes av jernmangel, inflammasjon, hemolyse og erythropoietin-mangel (nyreaffeksjon). Følgende tyder på hemolyse: økt bilirubin, retikulocytter og LD, samt nedsatt haptoglobin. Direkte Coombs påviser antistoffer p5 celleoverflaten.

Leukopeni kan opptre som isolert lymfocytopeni og/eller granulocytopeni (aktivitetstegn).

Trombocytopeni (< 100.000 x 109/L): Cellene produseres av mega-karyocytter, og produksjonen påvirkes av thrombopoietin. Levetiden er omkring 10 dager, og destruksjonen skjer hovedsakelig i milt og lever. Trombocytopeni ved SLE er vanlig, men blødning er en sjeldenhet. Der er to typer trombocytopeni; En som følger sykdomsaktiviteten og ofte vil kreve avansert behandling. Den andre typen er moderat, og det er ofte ikke behov for behandling. Ved SLE og trombocytopeni skal man være oppmerksom på bakenforliggende årsaker som stuvnings-milt, disseminert intravaskulær koagulasjon (infeksjon), hemolytisk uremisk syndrom, megaloblast-anemi, medikamenter, trombotisk-trombocytopenisk purpura og Evans syndrom (trombocytopeni og autoimmun hemolytisk anemi).

Senkningsreaksjon (SR): forhøyet hos 90 % ved aktiv sykdom.

Polyklonal hyper-gammaglobulinemi påvist ved serum elektroforese. Høyt nivå av gammaglobulinemi korrelerer med SR, men ikke med CRP.

C-reaktivt protein (CRP): oftest normal hvis ikke infeksjon. SLE-relatert aktiv perifer artritt eller serositt (pleuritt eller perikarditt) kan likevel øke SR.

Komplement kan være redusert (CH50, C3 og C4) med økte mengder splittprodukter (C3d og c-aktiveringsprodukt) og TCC (terminalt komplement kompleks)

Immunologiske undersøkelser 

ANA er påvisbar hos over 90 % (høy sensitivitet), men sees ved en rekke andre tilstander og blant friske (lav spesifisitet).

Anti-ds (nativt) DNA: Immun-fluorescens/Critidia lucillae test meget spesifikk for SLE, men sensitiviteten er uakseptabel. lav (20 %). ELISA påvisning mindre spesifikt. Positiv hos 45 %. Anti-ds DNA negative har sjelden nyreaffeksjon.

Andre antistoffer ved SLE: anti-Sm (Smith) (sensitivitet 10 %, men høy spesifisitet). anti-ss (denaturert) DNA.  anti-RNP (vurder også MCTD). anti-SSA/SSB (vurder subakutt kutan lupus og Sjøgrens syndrom). Revmatoide Faktorer (RF): Hvis også positiv anti-CCP vurder “rhupus” (overlapp mot RA). Anti-kromatin antistoffer er et samlenavn for anti-nukleosom, anti-ds DNA og anti-histon antistoffer

Antifosfolipid antistoffer (30 %) (Lupus antikoagulant, Anti-kardiolipin, anti-(beta-2-glykoprotein): Vurder om antifosfolipid syndrom (ApLs) foreligger (tromboembolier eller spontanaborter).

Gammel tommelfingerregel: jo flere ANA subtyper, jo mer sannsynlig foreligger SLE

Bildediagnostikk

Artritt ved SLE med overgang mot revmatoid artritt (Rhupus). Ultralyd (a) og MR (b) viser usur.

Ledd, skjelett og sener: Ultralyd, MR, røntgen eller CT

Lunger: Røntgen eller CT

Hjerte: Ultralyd/ekkokardiografi, MR

Muskulatur: MR (lårmuskler)

Illustrasjon:  Piga M, Arthritis Res Therapy, 2016.  CC BY-4.0

Diagnose

SLE-diagnosen i et tidlig stadium kan være vanskelig på grunn av heterogene symptomer, og fordi de autoimmune fenomenene begynner i forkant av de kliniske manifestasjonene. Noen pasienter debuterer med generelle manifestasjoner, mens andre har sykdomsstart med affeksjon av bare et organavsnitt, for eksempel isolert trombocytopeni. En tredje gruppe debuterer med multiorgan-sykdom.

Det finnes ikke diagnostiske kriterier for SLE. Diagnosen stilles ved hjelp av pasientens sykehistorie, påvisning av auto-antistoffer og eventuelt biopsier. Det minnes om at klassifikasjonskriterier først og fremst er konstruert med tanke på vitenskapelig bruk. Ved SLE vil ofte klassifikasjonskriteriene først tilfredsstilles noe ut i sykdomsforløpet. Det er all grunn til å mistenke SLE ved debut av manifestasjoner som nefritt + Anti ds DNA eller ved isolert trombocytopeni + positiv ANA.

Klassifikasjonskriterier

2019 EULAR/ACR klassifikasjons-kriterier (Aringer M, 2019
  1. Alle skal ha ANA  i blodprøve) med titer-utslag på minst 80.
  2. Total-score på minst 10 kreves for SLE, kalkuler nedenfor:
Manifestasjoner

Nefritt (nyrebetennelse)   

Score
Klasse III/IV (alvorlig nefritt) 10
Klasse II/V 8
Proteinuri >0,5g/d 4
Antistoff:
Sm eller DsDNA 6
Serositt
Perikarditt (Akutt) 6
Perikardvæske / Pleuravæske økt 5
Hud og slimhinner
Akutt kutan lupus (ACLE) 6
Subakutt kutan eller diskoid lupus 4
Orale sår 2
Alopesi (uten arr) 2
CNS (Sentralnervesystemet)
Epilepsi-lignende kramper 5
Psykose 3
Delir (forstyrret bevissthet) 2
Ledd
Artritt 6
Blodprøver
Hemolyse 4
Trombocytopeni 4
Leukopeni 3
Komplement C3 og C4 lave 4
Komplement C3 eller C4 lave 3
Annet
Uforklart feber 2
Antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin eller β2-glykoprotein) 2

Mål for sykdomsaktivitet og -skade

Sykdomsaktivitet

SLEDAI 2k (SLEDAI 2000) er mest brukt, men finnes i flere versjoner. Den er praktisk og tar ca. 10 min å fullføre. Svakheter er at den ikke inkluderer forverring innen hvert organsystem eller generell bedring og forverring. Maksimal score er 105, men verdier over 20 er sjelden. (Gladmann DD, 2002)

Andre skåringssystemer for sykdomsaktivitet er SLAM, SELENA, BILAG og CLASI (Mikdashi J, 2015).

Sykdomsskade

SLICC er desidert mest brukt og ble publisert i 1996 (Gladman D, 1996). SLICC måler permanent, irreversibel skade som har vart i minst 6 måneder (med unntak av myokardinfarkt og slag som registreres uten latenstid.

Differensialdiagnoser

Svangerskap ved SLE

Neonatal lupus.

Fertilitet. De fleste som får SLE er kvinner i fertil alder og evnen til å bli gravid er vanligvis ikke svekket og prognosen for svangerskap ved SLE er blitt bedre. Gjennomsnittlig føder likevel kvinner med SLE færre barn enn forventet. Årsakene kan være økt forekomst av spontanaborter og dødfødsler ved aktiv SLE, sekundært antifosfolipid syndrom eller under belastingen ved å ha en kronisk sykdom velger kvinnene å få færre barn (Skorpen AC, 2021).

Planlegging. Det er imidlertid viktig at svangerskap ved SLE planlegges. Medikamenter må ikke være skadelig for fosteret, og sykdommen bør ha vært i remisjon i minst 6 måneder før konsepsjon. Etter aktiv lupus-nefritt er det en fordel at det har gått lengre tid, helst 2-3 år eller mer. En  reduserer da faren for aktiv SLE under svangerskap som klart øker risikoen for for tidlig fødsel  og ugunstig svangerskapsutfall. Av samme grunn bør en være forsiktig med å endre velfungerende medikamenter før eller under et svangerskap, forutsatt at medikamentene ikke er skadelige. Vær oppmerksom på at hydroksyklorokin (Plaquenil) vanligvis med fordel brukes i svangerskap og under amming.

Forekomst av antistoff, inklusiv lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2-glykoprotein undersøkes før svangerskap. Resultatet kan være avgjørende for eventuell profylakse med antikoagulantia.

Illustrasjon: Friedman D, Duncanson Lj, Glickstein J, Buyon J – Images in paediatric cardiology (2003). CC BY-NC-SA 3.0.

Sykdomsaktivitet. Enkelte opplever høyere SLE-aktivitet under og etter svangerskap. Data tyder på 2-3 ganger økt risiko for sykdomsresidiv i denne perioden, særlig blant dem med noe sykdomsaktivitet kort tid før graviditeten. Ved stabil godt kontrollert sykdom påvirkes sykdomsforløpet vanligvis lite. Det innebærer at både stabile og ustabile sykdomsforløp forventes å fortsette. Uansett er den gravide i en sårbar situasjon med færre muligheter for bruk av potente medikamenter dersom sykdommen forverres.

Forekomsten av spontanabort, dødfødsler, redusert fostervekst, for tidlige fødsler og preeklampsi er økt ved SLE sammenlignet med svangerskap blant friske kvinner. Vanligst er prematur fødsel. Mest utsatt er kvinner som har sykdomsaktivitet før og under graviditeten, særlig nyre-manifestasjon/nefritt eller ved antifosfolipid antistoffer eller et etablert antifosfolipid syndrom (ApLs)

Utfallet av svangerskap ved SLE er blitt mye bedre de senere år. Dette skyldes i stor gard at planlegging av svangerskap, bedre behandling og tett tverrfaglig oppfølging under hele svangerskapet bidrar til redusert sykdomsaktivitet. Det er dermed sjelden en må fraråde svangerskap ved SLE.

Teratogene medikamenter med stor risiko for fosterskader skal ikke brukes i svangerskap. Blant disse er cyklofosfamid (Sendoxan), mykofenolat (CellCept), metotreksat, leflunomid, (Arava) og angiotensin-converting enzym (ACE) hemmere / angiotensin reseptor blokkere (se mer i eget kapittel om svangerskap og revmatisk sykdom).

Kortikosteroider i høye doser kan medføre intrauterin veksthemming av fosteret og for tidlig fødsel. Prednisolon ≤ 7,5mg/dag anses som en lav dose med liten risiko for komplikasjoner i denne sammenheng. Ved alvorlig SLE må de doser kortikosteroider som er nødvendig gis for å hindre livstruende marterne komplikasjoner. I svangerskap der prednisolon-dosen var >20mg/dag er det observert prematur fødsel hos over 60% (Palmsten K, 2021).

Neonatal lupus hos spebarn med marmorert eksantem.

Kongenital hjerteblokk. SLE-pasienter med SSA eller SSB antistoff (vennligst se mer i kapitlet om Sjøgrens syndrom), særlig høye titere har 1-2% risiko for fostre med hjerteblokk grad III. Dette skjer mellom svangerskapsuke 16 og 26 (Andreoli L, 2017; Samaritano LR, 2020). Regelmessig registrering av fosterets hjertefrekvens anbefales derfor. Amerikanske retningslinjer anbefaler å starte kontrollene fra svangerskapsuke 16-18 og avsluttes etter uke 26, mens europeiske retningslinjer, inklusiv de norske fra Gynekologisk forening, anbefaler kontroller fra uke 16 til og med svangerskapsuke 24 (Samaritano LR, 2020; Andreoli L, 2017Veileder Gynekologisk forening). Kontrollene kan ofte gjennomføres av fastlege eller jordmor. Ved for lav hjertefrekvens (<110/min), henvises til fostermedisinsk ekspertise. Gynekologisk forening anbefaler at alle barn av mødre med SSA/B antistoff undersøkes med EKG før de forlater barselavdelingen (Veileder i fødselshjelp pr juni 2021).

Data tyder på at hydroksyklorokin (Plaquenil) reduserer risiko for kongenitalt hjerteblokk ved SSA antistoff. Tydeligst er det vist blant SSA positive gravide som tidligere hadde hatt foster med hjerteblokk. Forekomsten ble der signifikant redusert fra 18% til 7,4% (Izmirly P, 2020).

Intrauterin mortalitet ved kongenital hjerteblokk grad III er beregnet til ca. 10%. I mange tilfeller med kan barnet reddes ved implantering av pacemaker umiddelbart etter fødsel.

Neonatal lupus omfatter også utvikling av forbigående lupus-lignende eksantem hos den nyfødte. Eksantemet ses i mer eller mindre grad hos ca. 10% av SSA-positive mødre. Symptomet kan være kombinert med anemi, cytopeni (hos ca. 20%), forhøyede leverenzymer (hos ca. 30%) og hepato-splenomegali som oppstår innen 2 måneder post partum. Når barnet i løpet av noen måneder kvitter seg med antistoffene, forsvinner utslettet og de øvrige forandringene. Barn som får lysbehandling er spesielt utsatt for eksantem. Illustrasjon: Trevisan F, Cunha PR, Pinto CA, Cattete FG – Anais brasileiros de dermatologia (2013 May-Jun). CC BY-NC 3.0.

Preeklampsi. Gravide med aktiv SLE har økt risiko for preeklampsi, vanligvis etter svangerskapsuke 20. Sykdomsaktivitet øker risikoen, men selv  lavgradig sykdom tredobler risikoen for preeklapmpsi og for tidlig fødsel sammenlignet med inaktiv sykdom (Skorpen CG, 2018). Tidlige symptomer er hypertensjon og proteinuri. Ingen tiltak forebygger preeklampsi med 100% effektivitet og prematur fødsel som tiltak er ofte nødvendig. Utenom SLE er også andre risikofaktorer kjent: Autoimmune sykdommer, tidligere preeklampsi, matern alder >35 år, hypertensjon, kronisk nyresvikt, overvekt (BMI >30), antifosfolipid syndrom, multiple svangerskap, assistert befruktning og lavt vitamin D tidlig i svangerskapet. Det er vist at en lav dose acetylsalisylsyre (75-150mg/d) virker forebyggende (preeklampsi OR 0,71, prematur fødsel OR 0,81, veksthemming OR 0,80; Xu T, 2015). En gir derfor vanligvis forebyggende behandling med acetylsalisylsyre (ASA, Albyl-E) i lav dose (75-150mg/d) fra svangerskapsuke 12 til alle med SLE. ASA  tas helst om kvelden (NICE guidelines, 2019). En ASA-dose på 75mg/dag kan kontinueres gjennom hele svangerskapet, mens ASA-doser over 100mg/d ofte avsluttes fra svangerskapsuke 36 (eller ca. 3 uker før forventet fødsel) (veileder Norsk Gynekologisk Forening, 2020; Rolnic DL, 2017).

Tromboemboli-profylakse. Dersom det foreligger (sekundært) antifosfolipid syndrom er risikoen for tromboembolier økt, særlig i svangerskap, ved fødsel og post-partum perioden. I tillegg ses placenta insuffisiens. Kvinner som er trippel positive for lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2glykoprotein-antistoff eller har hatt tromboembolier før har spesiell høy risiko (Tektonidou, MG, 2019). En velger ofte profylakse med lavmolekylært heparin, for eksempel Fragmin 5000 IE, daglig i kombinasjon med ASA 75mg/dag. Lavmolekylært heparin alene i slik dose kan gis i hele svangerskapet. Oppstart før konsepsjon kan være aktuelt i tilfeller med tidlige spontanaborter i anamnesen. Behandlingen kontinueres ofte inntil 6-12 uker post-partum. Ved kombinasjon med ASA avsluttes ASA ofte 3 uker før forventet fødsel (veileder Norsk Gynekologisk Forening, 2020). Dette for å redusere risiko for blødninger, særlig intrakranielt, hos den nyfødte. Blødningsrisiko vurderes opp mot tromboemboli-risiko i hvert enkelt tilfelle. Asymptomatiske bærere av antifosfolipid antistoffer (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin, anti-beta2-glykoprotein) gis ofte ASA 75mg/dag (uten Fragmin) forebyggende gjennom graviditeten (EULAR: Tektonidou, MG, 2019).

Trombocytopeni under graviditet forekommer ved SLE. Generelt aksepteres trombocytt-verdier ned mot 50.000 x 109/L uten spesielle tiltak, utover hyppige kontroller. Ved lavere verdier med risiko for alvorlige komplikasjoner vurderes å gi Prednisolon 20-60 mg/dag inntil trombocyttene er steget til 70.000 x 109/L. Azathioprin (Imurel) 1-2 mg/kg/dag forventes også ha effekt, men det er en latenstid på noen uker før virkningen inntreffer. Alternativer er utprøvende behandling med immunglobuliner (IVIG) eller rituksimab (i 2. eller 3. trimester) på streng indikasjon. Ved stabile trombocytt-verdier og fravær av blødninger er en tilbakeholden med medikamentell behandling. Vær oppmerksom på andre årsaker til trombocytopeni i svangerskap: Preeklampsi, HELLP syndrom (hemolyse, høye leverenzymer, lave trombocytt-tall), DIC (disseminert intravaskulær koagulasjon), TTP (trombotisk trombocytopenisk purpura), HUS (hemolytisk uremisk syndrom) (Haram K, 2003).

Oppfølging. Gravide pasienter med SLE bør følges regelmessig opp i spesialisthelsetjenesten. Dette gjelder selv om sykdommen er i en rolig/inaktiv fase. Vær oppmerksom på at risiko for komplikasjoner er størst blant førstegangsfødende generelt, og at kvinner med SLE har høyere risiko også ved påfølgende svangerskap (Wallenius M, 2014). Det er en fordel med konsultasjoner hos revmatolog også før svangerskap. Deretter gjøres regelmessige kontroller under graviditeten. Intervallene er avhengig av sykdomsaktivitet, komplikasjoner eller andre individuelle forhold. Også fødepoliklinikk bør følge opp regelmessig, særlig i siste trimester. Andre spesialister konsulteres ved behov avhengig av organ-manifestasjoner (nefrolog, hematolog, kardiolog) (Skorpen AC, 2021). Disse kontrollene kommer i tillegg til rutine-oppfølging i primærhelsetjenesten. Vennligst se også avsnittet om kongenital hjerteblokk ved SSA antistoff ovenfor.

Revmatologens oppgaver er å vurdere sykdomsaktivitet og organ-funksjon før, under og etter svangerskapet. Revmatologen gir også råd om SLE-behandlingen i svangerskapet og ved ev. amming. De kliniske undersøkelsene bør omfatte vurdering av ledd, hud, indre organer, blodtrykk, ev. ødemer og undersøkelse av blod og urin. Laboratorieprøvene bør omfatte antall blodceller, kreatinin eller eGFR og urin (proteiner, erytrocytter). Hvert trimester suppleres gjerne med komplement C3, C4 og anti-ds DNA for supplerende informasjon om sykdomsaktivitet. En revmatologisk kontroll bør også foretas 6-8 uker post partum. Generelt ses noe økt forekomst av sykdomsresidiv første året etter fødsel (Götestam Skorpen, C, 2017).

Assistert befruktning. Det er generelt økende bruk av assistert befruktning mot infertilitet. Blant kvinner med SLE kan hormonal ovulasjon-stimulering øke risikoen for høyere sykdomsaktivitet eller residiv (Orquevaux P, 2017). En fraråder likevel ikke assistert befruktning hos alle med SLE, men gjør en individuell risikovurdering. Pasienter med aktiv SLE, alvorlig nyresvikt, dårlig kontrollert hypertensjon, alvorlig kardial valvulær- eller koronar-sykdom, tidligere tromboembolier eller antifosfolipid syndrom bør avstå fra hormonbasert assistert befruktning (Andreoli L, 2017). Dersom det foreligger antifosfolipid antistoff, men ikke forekomst av tromboembolier, kan forebyggende behandling med acetylsalisylsyre (ASA) og lavmolekylært heparin (Fragmin) være aktuelt (Andreoli L, 2017).

Antikonsepsjon. Riktig valg av anti-konsepsjon ved SLE er viktig. Østrogen-holdige p-piller ble tidligere generelt frarådet. Imidlertid viste en randomisert, dobbelblindet kontrollert studie at østrogen-holdige kombinasjons-preparater ikke medførte økt SLE-aktivitet, flere residiv eller tromboembolier etter 12 måneders bruk sammenlignet med placebo blant pasienter med stabil SLE og fravær av antifosfolipid antistoff (Petri M, 2005). Det er heller ikke funnet tilsvarende forskjeller sammenlignet med progesteron-piller (minipiller) i en annen studie (Sánchez-Guerrero J, 2005). I tilfeller der det foreligger tromboemboli-risiko eller SLE-aktivitet frarådes likevel østrogen-holdige p-piller. Dersom slike p-piller ikke kan brukes, er intrauterin progesteron-holdig spiral er godt alternativ (Andreoli L, 2017).

Behandling

For behandling av SLE og lupus-nefritt er det utarbeidet spesifikke anbefalinger blant annet av EULAR. Det vises til retningslinjer i publisert litteratur (Fanpouirakis A, 2019) (Thomas Dörner, Richard Furie, 2019) (Fanouriakis A, 2020) og veilederen til Norsk revmatologisk forening/legeforening.

Generelle tiltak: Sykdomsforløpet ved SLE er individuelt og behandlingen bør tilpasses den enkeltes sykdomsmanifestasjoner, sykdomsforløp, komorbiditet og toleranse. Likevel er noen råd universelle.

Treat to target. Før en begynner bør en sette mål som skal nås hvis  behandlingen virker etter hensikten (“treat to target”). Målet baseres på reduksjon av sykdomsaktivitet og individuelle manifestasjoner. Man kan ta utgangspunkt i enkelte individuelle manifestasjoner eller sykdomsaktivitet (se også avsnitt ovenfor) målt ved kompositt-score: BILAG (British Isles Lupus Assessment Group),  SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index). Ved lupusnefritt er behandlingsmålet å oppnå komplett renal respons. Fordi nyresykdommen kan vedvare til tross for god klinisk behandlingseffekt, anbefaler noen en ny nyrebiopsi og histologisk/immunopatologisk behandlingsmål etter 1-2 års behandling (Parodis I, 2020).

Selv om nyere medikamenter og kombinasjonsbehandlinger har bedret utfallet vesentlig, er vi dessverre ennå langt fra å oppnå ønsket behandlingsmål hos de fleste pasienter med lupus-nefritt (vennligst se under Prognose nedenfor).

Induksjonsbehandling. Behandlingsmålet bør nås i løpet av 3-12 måneders induksjonsbehandling. Medikamenter som benyttes er kortikosteroider kombinert med DMARDs som cyklofosfamid, mykofenolat, azathioprin eller takrolimus. Valg av medikament gjøres delvis avhengig av hvilke organmanifestasjoner som foreligger og hvilke av dem som er viktigst å kontrollere (Fanpouirakis A, 2019) (Thomas Dörner, Richard Furie, 2019) (Fanouriakis A, 2020).

Vedlikeholdsbehandling begynner gjerne deretter og bør opprettholdes 2-3 år eller lenger. Hydroksyklorokin (Plaquenil) er vanligvis det siste medikamentet som seponeres.

Pasienten har rett på informasjon og være innforstått med behandlingsmålet. I tillegg er det viktig å informere om hensikten med behandlingen og hva den innebærer, inklusiv risiko for bivirkninger. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppnås at medikamentene i større grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel.

Sol-eksponering og spesielt solbrenthet bør unngås fordi sykdoms-aktiviteten kan øke, et residiv kan oppstå eller medikamentene bidrar til hudskader, inklusiv økt risk for hudkreft. Sørg for vitamin- D substitusjon.

Infeksjoner øker risikoen for sykdomsaktivitet og bør unngås så langt som mulig. Forebyggende tiltak som vaksiner (influensa, pneumokokker, papillomavirus, meningokokker, hepatitt) er viktig, men også å unngå å utsette seg for infeksjonsrisiko (backpacker i Asia, Afrika etc.). Kortikosteroider, særlig høye doser (>15mg/dag) øker infeksjons-risikoen og anvendes på strenge indikasjoner. Vurder nøye gevinsten av å behandle de mildeste sykdoms-manifestasjonene. Derom T-celler er lave med CD4 <200 μL bør en vurdere forebyggende antibiotika med cotrimazol (Bactrim) mot opportunistiske mikrober. Ved betydelig neutropeni (<0,4-0,5 / ml) kan forebyggende mykose-behandling være aktuelt. I tillegg bør alltid infeksjoner behandles raskt med antibiotikum og Immunglobulin-substitusjon kan gis hvis IgG er < 4g/L.

På lengre sikt foreligger økt risiko for aterosklerose. Presiser viktigheten av å unngå overvekt og røyking. Høyt kolesterol bør behandles. Statiner er første-valget. En bør tilstrebe å holde kolesterol i blodet godt under 5 mmol/l og/eller et LDL-nivå under 3 mmo1/L. Hydroksyklorokin kan også ha en gunstig effekt.

De fleste pasientene behandles gjennom flere år med basisbehandling for å redusere frekvensen av residiv og eksaserbasjoner.

Sykdomsdempende medikamenter

Hydroksyklorokin. Alle pasienter bør i utgangpunktet behandles med hydroksyklorokin tabletter (Plaquenil). Det er vist at hydroksyklorokin ved SLE reduserer eksem, artritt, organskader, lipider, hyperglykemi, tromboser, aterosklerose og infeksjons-risiko. Overlevelsen øker, sannsynligvis på grunn av effekten på lipider og glukose-metabolismen (Cairoli E, 2012; Petri M.  2011). En fryktet bivirkning er retinopati. Risiko er <1% de første fem år, <10% etter 10 år, men stiger så til 20% etter 20 års hydroksyklorokin-bruk (Melles RB, 2016). Risikofaktorer utenom varigheten av behandlingen og totalt akkumulert dose er høy alder og redusert lever eller nyrefunksjon (Den amerikanske øyelegeforeningen anbefaler derfor doser under 5 mg/kg/dag og øyelege-kontroll adekvat årlig etter fem års bruk  (Melles RB, 2016). Andre begrensninger er tidlige opplevde alvorlige bivirkninger (CNS-manifestasjoner, eksantem, psoriasis, nedsatt syn eller hørsel).

Kortikosteroider. De aller fleste trenger kortikosteroider, i alle fall det første året. Det er enighet om at en bør unngå lengere tids behandling på grunn av potensielle bivirkninger som infeksjoner, diabetes, katarakt, osteoporose, gastrointestinal blødning og aterosklerose. Praksis viser imidlertid at seponering av prednisolon 5mg/dag øker residiv-raten fire ganger. En må derfor vurdere indikasjonen for prednisolon og andre kortikosteroider nøye i hvert enkelt tilfelle (Math A, 2020).

Nefritt

Nyremanifestasjon er en vesentlig årsak til alvorlig nyresvikt og død ved SLE. Behandlingsmål omfatter å bedre overlevelse, opprettholde nyrefunksjonen over tid, unngå sykdomsresidiv og bedre livskvaliteten. Nyrebiopsi anbefales ved tegn på nyre-manifestasjon, slik som vedvarende proteinuri (≥0,5g/24 timer) og/eller et uforklarlig fall i nyrefunksjonen (Fanouriakis A, 2020).

Supplerende behandling

Antikoagulasjonsbehandling: Salisylater (ASA) brukes forebyggende mot arterielle tromboser. Marevan/heparin anvendes ved venøse tromboser. Marevan behandlingen monitorers ved INR (International Normalized Rate). I INR inngår måling av protrombintid (koagulasjonstiden i sekunder etter tilsetting av vevstromboplastin) og er følsom for koagulasjonsfaktorene ll, VII og X. INR er ratioen mellom pasientens tid og normalverdien. INR stiger altså med økende antikoagulasjonseffekt. Lav intensiv behandling er INR 2,0-3,0, høy intensiv behandling tilsvarer INR 2,5-3,5. Ved INR 6-8 er blødningsrisikoen moderat, mens den er stor ved INR > 8. Direkte orale antikoagulantia, DOAC tabletter (Pradaxa, Xarelto, Eliquis), brukes generelt som forebyggende mot tromboemboli, men er ikke godkjent for bruk ved antifosfolipidsyndrom. Årsaken er at både studier og rapporter tyder på utilstrekkelig virkning ved antifosfolipidsyndrom, i det minste for “trippel positive tilfeller”  (referanse: Dufrost V, 2016 og Uthman I, 2019,  TRAS studien (rivaroxaban versus warfarin); Pengo V, 2018. Tilfeller med nye blodpropper under behandling med DOAC er kjent, også fra Norge (referanse: Johnsen SJA, 2018). Antikoagulasjonsbehandling i svangerskap er beskrevet ovenfor.

Aterosklerose: Det foreligger økt risiko for utvikling av aterosklerose. Utredning som bør gjøres er blodprøver med totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider tatt fastende. LDL-kolesterol. Behandlingsmålet er å redusere risikoen for hjertekarsykdom ved å senke konsentrasjonen av kolesterol og/eller triglyserid, og hvis mulig øke konsentrasjonen av HDL (lavt HDL forhindrer normal fjernelse av kolesterol fra karveggen). Kolesterol holdes under 5,0 mmo1/1 og LDL-kolesterol under 3,0 mmo1/1) eller lavest mulig. Riktig kosthold, mosjon og røykestopp.

CNS (Sentralnervesystemet): Behandlingen er ofte med puls cyclofosfamid i.v. (kortikosteroider – puls/peroralt), men avhenger helt av alvorlighetsgraden. Følgende kan brukes som rettledende (Hanly JG, 2018):

  • -Hodepine, angst, mild depresjon, isolerte krampeanfall: symptomatisk behandling, evt. puls metylprednisolon.
  • -Alvorlig progredierende diffus sykdom som konfusjonstilstander, psykose, koma: Metylprednisolon puls, immunsuppressiva og plasmaferese.
  • -Fokale manifestasjoner: Bestem antifosfolipid antistoffer, vurder kortikosteroider, cyklofosfamid og antikoagulantia.
  • -Kramper: Anti-epileptika, evt. immunsuppressiva. Ved svært alvorlig sykdom kan intra-tekal metotreksat (MTX) med deksametason og plasmaferese benyttes.
  • -Hydroksyklorokin bør vurderes midlertidig seponert på grunn av nedsettelse av “krampeterskel”.
  • -Ved akutt hjerneinfarkt konsulteres nevrolog straks for vurdering, eventuelt behandling med rekombinant vevsplasminogen aktivator (alteplase – Actilyse) hvis det er gått mindre enn 3 timer siden symptomdebut.

HjertesviktFørst kompenseres svikten, dvs. perifert ødem og lungestuvning behandles. Så lenge det ikke foreligger klaffefeil, skal alle ha betablokkere som basisbehandling. I tillegg gis ACE-hemmer hvis det ikke foreligger nyrearteriestenose eller pasienten er en eldre kvinne med dehydrering.

Hvis ACE-hemmer gir bivirkninger (særlig hoste), er Angiotensin II reseptor-hemmer (bindes selektivt til AT1 reseptorene) som Losartan (Cozaar 50 mg) alternativ. Spironolakton (Aldactone) er også et alternativt tillegg, men dosen skal vanligvis ikke overstige 25 mg per dag. Fare for hyperkalemi hos pasienter med nyresvikt, diabetes, eldre, progredierende hjertesvikt og de med risiko for dehydrering.

Hypertensjon: Behandling av hypertensjon ved SLE er viktig for å bevare nyrefunksjonen og redusere risiko for kardiovaskulære komplikasjoner. Ved hypertoni eller vedvarende proteinuri brukes ACE hemmer, for eksempel Captopril 62,5 mg/d indisert eller enalapril (Renitec) med startdose 5 mg daglig, ev. med økning til 10-20 mg x 1-2.  Alternativt angiotensin II blokkere, for eksempel losartan (Cozaar). Man bør før behandlingen startes forsikre seg om at det ikke foreligger nyrearterie-stenose og at pasienten ikke er gravid. ACE-hemmere har vasodilaterende effekt på efferente arterioler og reduseres dermed det intra-glomerulære trykket og hemmer utviklingen av sklerose. Hvis det foreligger betydelig nedsatt nyrefunksjon (serum-kreatinin-nivå over 180 – 200 mikromol/L), må all behandling med ACE-hemmere kontrolleres med tanke på kreatinin-stigning. ACE-hemmere kan ved parenkymatøs nyresykdom og hypertensjon kombineres med kalsiumblokker, evt. også med diuretika. Foreligger samtidig hjertesvikt og hypertensjon bør behandling med kalsium-antagonister som amlodipin (Norvasc 5-10 mg x 1) overveies.

Leukopeni: Kortikosteroider, immunsuppressiva, gammaglobulin.

OsteoporosePasientene er utsatt på grunn av kortikosteroider i behandlingen, de bør unngå mye sol-lys (D-vitamin), forebyggende fysisk aktivitet kan være forhindret. Måling av benmasse (BMD) ved dexa-scanning tidlig i sykdomsforløpet anbefales hvis prednisolon eller annet kortikosterodi bruks, slik at en har en senere sammenligningsgrunnlag. Kontroll etter 2-3 år. Profylakse med kalsium (1000mg/d og D-vitamin (800IE/d) dersom behandling md kortikosterodier anbefales. Ved osteoporose vurderes om det er behov for bisfosfonater (oralt eller iv), teriparatide, denosumab eller raloxifen (ikke for pre-menopausale kvinner). Vennligst les om osteoporose i eget kapittel.

Trombocytopeni : -Perorale kortikosteroider initialt (1 mg/kg/dag). -Rituksimab. -Vurdere splenektomi hvis steroidsvikt eller høy vedlikeholdsdose. -Azathioprin eller mykofenolat. -Cyclofosfamid, ev. rituksimab (MabThera, Rixarthon). -Gammaglobulin (Oktagam 100-400 mg per kg). -Plasmaferese. -Andre cytostatika/immunsuppressiva

Oppfølging

Når en pasient er diagnostisert, informert og behandlingen påbegynt, begynner en lang oppfølging. Det er tre overordnede aspekter:

  1. Utelukke tegn til livstruende manifestasjoner
  2. Ingen infeksjonstegn
  3. Fravær av sykdomsaktivitet klinisk og i blod og urin

I tillegg bør en forsikre seg om at pasienten bruker medikamentene som forskrevet (behandlingssvikt) og at bivirkninger er fraværende.

Følg pasienten opp hos fastlege og spesialist til sammen med kontroller hver 1-3 måned ved aktiv sykdom og hver 3-6 måned ved stabil tilstand.

Utenom klinisk vurdering er blod- og urinprøver aktuelt: hemoglobin, trombocytter, leukocytter med diff.telling, nyre- og leverfunksjons-tester, CRP og SR. Urin stiks for å utelukke proteiner og/eller erytrocytt-urin (nefritt). For å vurdere ev. sykdomsaktivitet tas anti-DNA og komplement-faktorer (C3 og C4) inntil et par ganger i året. Lipid-profil og glukose  måles i blant, særlig hvis behandlingen er intensivert og inkluderer kortikosteroider.

Mok CC, 2018

Prognose

Nyrer. Ved nyre-manifestasjon/glomerulonefritt oppnås komplett klinisk og histologisk/immunopatologisk remisjon i bare 20-30% etter 6-12 måneder. Tilbakefall av nefritt ses hos 20-25% etter 3-5 år og 5-10% har alvorlig nyresvikt (end stage renal disease) etter 10 år (Anders H-J, 2020).

Mortalitet er redusert fra ca. 50% i løpet av 5 år i før-kortikosteroid-tiden (1940-årene) til en overlevelse nå hos 85-95% etter 15 år (Tektonidou MG, 2017). En norsk studie viste 5-års overlevelse på 98% og 10 års overlevelse  95% med standard mortalitetsrate (SMR) på 1,5. Dødsårsakene var relatert til SLE hos 21% og  fordelte seg likt mellom infeksjoner, hjerte-kar sykdommer og malignitet (Garen T, 2018).

Tidlig død skyldes ofte sykdomsrelaterte forhold, mens død senere i sykdomsforløpet hyppig er forårsaket av terapi-komplikasjoner. Dette gjelder bl.a. senfølger av langvarig og ofte høy-dosert kortikosteroid-behandling. Når det gjelder sykdomsrelaterte dødsårsaker dominerer nefritt, sentralnervøs sykdom og infeksjoner tidlig i sykdommen, mens hjertesykdom og cerebrovaskulære årsaker overtar i senere sykdomsfaser.

Jo flere eksaserbasjoner, desto høyere mortalitet. Dårlig prognose ved: Alvorlig nefritt, hypertensjon, trombocytopeni, pulmonal affeksjon, sentralnervesystem-affeksjon og debutalder over 50 år (sjelden). Enkelte med SLE får varig nyresvikt og behov for transplantasjon. Det er vist like gode resultater som hos non-diabetikere, selv om subklinisk sykdomsresidiv i nyrer ses hos over 50% (Norby GE, 2009).

Sannsynligvis er total-forekomsten av maligne sykdommer ved SLE ikke vesentlig økt, men det har vært rapportert økt insidens av cancer cervicis uteri og Hodgkins sykdom.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR: Fanpouirakis A, 2019 (Management 2019)

EULAR: Fanouriakis A, 2020 (management lupus-nefritt)

EULAR: Andreoli L, 2017 (assistert befruktning)

EULAR: Götestam Skorpen, 2015 (medikamenter ved svangerskap og amming)

ACR (svangerskap): Samaritano LR, 2020

ACR: Hahn BH, 2012 (Lupus nefritt)

Britisk: Gordon C, 2018 (Management)

Norsk revmatologisk forening/legeforeningen (veileder)

Litteratur

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book