34 Stills sykdom i voksen alder (Adult onset Still’s disease, AOSD) (REV 007)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på Adult Stills sykdom

Unge voksne (adult Stills) med svingende feberepisoder. Feber-kurve: “kirkespir/spiking fever” uten buk av febernedsettende medikamenter.

Erythem følger feber.

Artritt er vanlig senere i forløpet.

Høye inflammasjonsparametere (SR og CRP), forhøyet ferritin.

ICD-10: M06.1 (Stills i voksen alder)

Læringsmål REV 007. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose ved Stills sykdom.

Definisjon

Nøkkelord for journalskriving ved adult Stills sykdom

  • Diagnosen er basert på…
    • Feberepisoder (maks temp >39 varighet av lengste periode, normaltemperatur en gang daglig)
    • Makulært-papulært utslett relatert til feber
    • Sår hals
    • Lymfeknutesvulst, splenomegali
    • Artritt, artralgi, ankylose, destruktiv artritt ved bildediagnostikk
    • Serositt (perikarditt, pleuritt peritonitt)
    • Leukocytose >10.000, SR, CRP, ferritin, ALAT, ASAT
    • Normale ANA, RF og anti-CCP
  • Tidligere sykdommer
  • Tidspunkt for sykdomsdebut
  • Debutsymptom
  • Imunmodulerende behandling, IL-1 hemmer
  • Allergier
  • Hensikten med konsultasjonen

Adult Stills sykdom er en multiorganisk, febril autoinflammatorisk lidelse av ukjent årsak. I likhet med systemisk juvenil artritt hos barn karakteriseres sykdommen av artritt, utslett, leukocytose, samt hyppige organaffeksjoner og fravær av auto-antistoffer.

Historie

Blant barn ble sykdommen (systemisk JIA) beskrevet av Sir Frederick Still, britisk lege (1868-1941), Guy’s Hospital og Great Ormond Street i London (G.F. Still: On a form of chronic joint disease in children).  Stills sykdom brukes nå mest om den voksne formen (adult Stills) som først ble beskrevet av Bywaters i 1971 (Bywaters EG, 1971).

Epidemiologi

Adult Stills sykdom er sjelden. I en eldre fransk studie ble prevalensen estimert til en pr million (Magadur-Joly G, 1996). Senere erfaring tyder imidlertid på at forekomsten er høyere. Menn og kvinner angripes omtrent like ofte. Aldersgruppene som vanligvis angriper er 15-25 år og senere 36-46 år, median debutalder er 21 år, hvorav over 80 % er under 32 år, men alder over 60 år er også rapportert. Insidens 0,16-0,34/100 000/år. Prevalens varierer mellom 1-34/million. Tilfeller i aldersgruppen mellom 36-46 år er også rapportert (Owlia MB, 2009; Giacomelli R, Ruscitti P, 2018).

Etiologi og patogenese

Årsaken er ukjent, men enkeltstående rapporter om utvikling av Stills sykdom etter infeksjon med toksoplasmose, rubella, meslinger, Epstein-Barr-virus, mykoplasma pneumoni, parvovirus og chlamydia pneumoniae. I patogenesen ses  en pro-inflammatorisk kaskade der det innate immunsystemet er aktivert, men til en viss grad også det adaptive immunsystemet (Feist E, 2018). Signalmolekylene (interleukiner) IL-1β, IL-6, IL-17, TNF og IL18 er forhøyet (Pascal V, 2005 ; Kudela D, 2019).

Stills sykdom i voksen alder. 22 år gammel kvinne som etter 4 uker med leddsmerter utviklet svingen feber 35-39 grader og lakse-rødt eksantem. CRP 30, ferritin 2027 (referanseområde: 10-291).

Illustrasjon: Mimura T, Shimodaira M, Kibata M, Tsukadaira A, Shirahata K – BMC research notes (2014). CC BY-4.0

Genetikk

Sannsynligvis foreligger en genetisk disposisjon for å utvikle sykdommen (polygenetisk autoinflammatorisk sykdom), slik at den slekter på andre autoinflammatorisk sykdommer (som oftest bryter ut i barne-alder). Ulike HLA assosiasjoner synes å disponere for forskjellige sykdomsforløp (Ruscitti P, 2018). Genetiske analyser tyder på at systemisk juvenil artritt og adult Stills sykdom er samme tilstand (Nirmala N, 2015).

Symptomer og kliniske kjennetegn

Feber: Feber-episoder ses hos 60 – 100 % og kommer i Iange sykler med varighet 8 uker – 8 måneder. Kirkespirformet feberkurve med topper på > 39°C veksler med minst en normal temperatur daglig. Feberen oppstår gjerne om kvelden og er relativt ofte ledsaget av frysninger (Gerfaud-Valentin M, 2014).

Artritt og artralgi: Artritt påvises hos 86 – 100 %, men ikke nødvendigvis initialt. Gjerne symmetrisk polyartritt eller oligoartritt, ikke migrerende (som ved revmatisk feber) og ofte betydelig morgenstivhet. Håndledd, knær og albuer angripes hyppigst (Gerfaud-Valentin M, 2014). Til forskjell fra revmatoid artritt (RA) spares ofte fingre og tær bortsett fra tommels CMC og stortås TMP. Noen utvikler ankylose som kommer de første 5 årene (særlig håndledd). Hvis ankylosen rammer CMC eller TMP utvikles en tiltakende avsmalning av leddspalten, men uten erosjoner. Myalgi er hyppig.

EksantemUtslett ses hos 58 – 87 %, lakse-farget eller rosa, flyktig (timer), evt. kun ved feber, sjelden kløe, oftest ikke i ansikt, fotsåler og håndflater. Bad eller gnissing kan utløse utslett. Andre typer utslett som kan ses, er persisterende plakk i ansikt, nakke og rygg, lineær pigmentering og trombocytopenisk purpura.

Blodprøver: CRP og SR økt. Leukocytose >10.000, der neutrofile utgjør 80%. Ferritin forhøyet.

Livstruende komplikasjoner: Perikarditt med tamponade, pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), fulminant hepatitt, makrofag aktiveringssyndrom (MAS), disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), trombotisk mikroangiopati (Feist E, 2018).

Forekomst av kliniske og laboratorie-funn ved adult Stills sykdom (Adaptert etter Ruscitti P, 2018). 

Kliniske kjennetegn Spesifikasjon Forekomst
Feber Høye temperaturer >39 grader med et svingende forløp med normalisering daglig etter maksimalt 4 timer, selv uten medikasjon. Kirkespir-formet feberkurve med de høyeste verdier ved anfall om kvelden. Utgjør ca. 20% av “residiverende høy feber av ukjent årsak”. 93-100%
Artritt Artralgi og artritt, oftest håndledd, knær og ankler. Mildt, transistent vanligst. Kronisk symmetrisk erosiv sykdom forekommer forløp 86-100%
Eksantem Lakse-rosa farge, makulo-papuløs formasjon kan forekomme. Oftest proksimalt på ekstremiteter og truncus. Oppstår under feberanfall. Ikke vaskulitt 58-87%
Myalgi Følger oftest feberforløpet 13-84%
Splenomegali Kombinasjon med lymfeknute-svulster gjør at lymfom må utelukkes som differensialdiagnose 35-79%
Lymfadenopati Biopsi viser paracortical ekspansjon av immunocytter/blaster. Lymfeknutene er gjerne lokalisert cervikalt og submandibulært 28-74%
Sår hals Bare litt rødhet observeres ved undersøkelse 27-74%
Lever-manifestasjon Normalisering  uten varig skade er vanligst, men ikterus  og fatal leversvikt med er rapportert). Behandling med NSAIDs kan også medføre lever-påvirkning 21-62%
Pleuritt Også interstitiell lunge-affeksjon er beskrevet 8-53%
Vekttap 5-44%
Perikarditt Oftest tidlig i sykdomsforløpet, tamponade kan forekomme 6-38%
Abdominal smerte 5-38%
Blodprøver  
Ferritin økt >5 x øvre referanse-område 69-93%
CRP økt 96-100%
SR økt 87-99%
Neutrofil leukocytose Hos 80 % (maks. 62 000) 74-97%
Leverenzymer økt Mild-moderat økning 36-74%
Inflammatorisk anemi 18-68%
Livstruende komplikasjoner
Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) Økt dødelighet (10-41%). Kan trigges av infeksjoner og medikamenter. Høy feber, hepatosplenomegali, ekstremt høy ferritin, økte trigyserider, leverenzymer, cytopeni. Lav fibrinogen og relativ lav SR men høy CRP. Typiske funn i benmarg: Hemofagocytose med aktiverte makrofager 15%
Disseminert intravasal koagulasjon (DIC) Vedvarende feber, purpura. Kan ligne sepsis.
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) Mikroangiopatisk, hemolytisk anemi, trombocytopeni og multiorgansvikt. ADAMTS13 assosiert
Lungeblødning (diffus, intra-alveolær) Dyspne, ny anemi, brystsmerter
Sjeldne: Sentralnervesystem (Psyko-organisk syndrom, afasi, hjernestammeblødning, meningo-encefalopati, aseptisk meningitt, status epilepticus, hørselstap), polynevropati, Guillain-Barré varianter og nefritt.

Klassifikasjonskriterier

Yamaguchis kriterier (krever minst 5 kriterier, hvorav to majorkriterier)

Major

  1. Feber 39 grader eller mer i minst en uke. Intermitterende.
  2. Artritt eller artralgi i minst to uker
  3. MakuIært eller makulo-papuløst rosafarget utslett (ikke kløende)
  4. Leukocytose (minst 10 000/mm3 med minst 80 % neutrofile)

Minor

  1. Sår hals / faryngitt
  2. Lymfadenopati og/eller splenomegali
  3. For høye leverenzymer
  4. Negative tester for RF og ANA

Yamaguchi M, 1992

Laboratorieundersøkelser

PET/CT ved adult Stills. Patologisk 18FDG opptak i benmarg, milt og lymfeknuter før behandling (A1, B1, C1) med normalisering under behandling (A2, B2, C2).

Senkningsreaksjon (SR) (fallende ved MAS), CRP forhøyet ved aktiv sykdom, Leukocytter (leukocytose), Hemoglobin (anemi, raskt fallende ved alvorlig lungeblødning), Trombocytter (Trombocytose sjelden, trombocytopeni ved TTP og DIC). Leverenzymer (lett-moderat økt). Ferritin (>5x øvre referanse. Skyhøye ved MAS). Fibrinogen (lav ved MAS). Triglyserider (stiger ved MAS). Hyper-gammaglobulinemi. Normalt serum procalcitonin (forhøyet ved bakteriell infeksjon). TNF-alfa aktiviteten er høy, slik at “cut-off” for procalcitonin bør settes høyere enn vanlig, gjerne til 1,4 ng/ml. Proteinuri oftest kun under feberepisoder. Benmargsbiopsi ved mistanke om MAS eller lymfom.

Illustrasjon PET/CT: Yamashita H, Kubota K, Mimori A – Arthritis research & therapy (2014). CC BY-4.0

Immunologiske tester

Ingen er spesifikke. Positiv RF hos 4-18 %. Positiv ANA hos 0-11 %. Høy IL-18 ved aktiv sykdom (ikke rutine-test). Vennligst les om tolkning av laboratorieprøver også i eget kapittel.

Bildediagnostikk

Lungeblødning ved adult Stills sykdom.

Utredning av Stills sykdom bør omfatte røntgen eller helst CT- thoraks og ultralyd eller CT av abdomen av differensialdiagnostiske årsaker. PET/CT kan vise økt opptak i lymfeknuter, milt og benmarg og brukes ved feber av ukjent årsak. Ved artritt i tidlig sykdomsfase er røntgen-undersøkelser av liten verdi, mens ultralyd eller MR foretrekkes. Vennligst les generelt om bildediagnostikk i eget kapittel. Illustrasjon rtg og CT: Sari I, Birlik M, Binicier O, Akar S, Yilmaz E, Onen F, Akkoc N – Journal of Korean medical science (2009). CC BY-NC 3.0

Differensialdiagnoser til AOSD 

Infeksiøse lidelser

Autoinflammatoriske sykdommer

  • Familiær Middelhavsfeber (utslett kun distal på underekstremiteter)
  • Hyper-IgD syndrom (lymfeknutesvulst)
  • Pfapa
  • Tumor Nekrose Faktor Reseptor Assosiert Periodisk syndrom (TRAPS)

Systemiske bindevevssykdommer

GVDH (avstøtningsreaksjon)

Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH)

Malignitet

  • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
  • Lymfom

Medikament-reaksjon

Andre

Behandling

Før behandlingen er det viktig å informere pasienten om hensikten med behandlingen og hvorledes medikamenter virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer for behandling er et godt utgangspunkt for medikamentvalg. I tillegg gjøres individuell vurdering (tilpasset legemiddelbehandling)  i forhold til alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditet, vaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

Biologiske legemidler: Teoretisk skal cytokin hemmere rettet mot IL-1β, IL-6, TNF-α, og  IL-18 ha god effekt på inflammasjonen ved adult Stills sykdom. Faktisk er da også første-valget ved aktiv, typisk sykdom vanligvis IL1-hemmeren anakinra (Feist E, 2018) som er et biologisk legemiddel. Canakinumab (IL-1 hemmer med lengre effekt) og IL-6 hemmeren tocilizumab kan være et (dyrere) alternativ. Medikamentene forventes å hode sykdommen under kontroll også ved lang tids bruk, slik at annen medikasjon ofte er unødvendig. IL-6 hemmeren tocilizumab (biologisk) er et alternativ til IL-1 hemmer. TNF-hemmere (biologisk) har mindre forventet effekt, men kan være aktuelle når kronisk leddaffeksjon (RA-lignende) foreligger.

Immunglobulin: Immunglobulin intravenøst (2g/kg kroppsvekt fordelt over 3-5 dager) brukes vanligvis ikke med unntak av noen tilfeller med samtidig Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH), ved andre livstruende komplikasjoner eller ved høy sykdomsaktivitet i svangerskap (dersom IL-1 hemmer ikke kan brukes).

Kortikosteroider (Prednisolon 0,5-1,0 mg/kg/dag) har effekt hos ca. 60%, men en rekke bivirikninger må påregnes. Intravenøs metylprednisolon (SoluMedrol) brukes ved alvorlig eksaserbasjon, affeksjon av indre organer og ved tegn på MAS. Respons innen få dager forventes.

Metotreksat kan brukes som steroid-sparende medikament forutsatt at leversykdom og andre kontra-indikasjoner er utelukket. Metotreksat er mest aktuelt ved kronisk ledd-affeksjon (RA-lignende form) og doseres som ved revmatoid artritt (RA).

NSAIDs mislykkes i å kontrollere sykdommen i de aller fleste tilfellene. Symptombehandling med NSAIDs inntil andre medikamenter har effekt er aktuelt.

Prognose

AOSD her ulike, individuelle forløp

  • Polycyklisk systemisk (vanligst)
  • Monocyklisk systemisk
  • Kronisk artikulær (RA-lignende)

Noen har residiverende anfall, andre har kanskje bare ett anfall, mens også mer kronisk forløpende sykdom forekommer. Polyartritt som varer > 6 måneder indikerer kronisk artikuIært forløp. Studier har vist at 42-44% hadde selvbegrensende sykdom (monosyklisk), 13% intermitterende, 16-32% et kronisk forløp, og nesten 1/3 har minst ett tilbakefall.

 

 Svangerskap og fødsel

De fleste pasienter med adult Stills sykdom er i fertil alder. Det er likevel sparsom dokumentasjon på svangerskapsutfall. Pr 2019 var bare 49 tilfeller rapportert. Samlet sett indikerer erfaringene at kvinner med Stills sykdom er i økt risiko for svangerskapsrelaterte komplikasjoner. Det vanligste er redusert vekst hos fosteret (“small for date”) som er rapportert hos 46%. For tidlig fødsel hos 23%. Sykdommen kan blusse opp eller debutere under svangerskap (ofte i 5.-6. måned) og eksaserbasjon postpartum er ikke sjelden. Svangerskap ved Stills sykdom oppfattes derfor generelt som risikosvangerskap og følges opp av spesialisthelsetjenesten der et samarbeid mellom revmatolog, obstetriker, jordmor og fastlege er aktuelt for optimale kontroller (De Carolis S, 2019). Vennligst les mer om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Italiensk ekspertgruppe (Colafrancescos S, 2019)

Litteratur

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book