187 Sarkoidose (REV 074, REV 080)

Ragnar Gunnarsson

Kjennetegn på Sarkoidose

Löfgrens syndrom karakteriseres av erythema nodosum, hilær lymfadenopati og leddhevelse (ankler).

Sarkoidose kan være begrenset til hud eller omfatte skjelett og flere organer

Læringsmål REV 074, REV 080

ICD-10: D86.8

Definisjon

31 år gammel kvinne med  ekstrapulmonal sarkoidose. 18F-2-fluoro-2-deoxy-glucose positron emision tomography/computed tomography (PET/CT) viser multiple patologiske opptak i lymfeknuter, lunger og i milten (piler).

Sarkoidose er en systemisk betennelsessykdom som karakteriseres med inflammatoriske granulomer uten sentral nekrose («non-caseating»). Granulomer er betennelsknuter laget av epiteloide celler og kjempeceller. Hovedmanifestasjon er fra lunger og luftveier (> 90%).

Ekstrapulmonale manifestasjoner kan forekomme i over 30% tilfelle med da affeksjon av hud, øyne, lever og milt, muskler og ledd, nyrer, hjerte og nervesystemet.

Grad av organaffeksjon og prognose er avhengig av kjønn, alder og rase. Unge kvinner av afrikansk herkomst er mest rammet.

Sykdommen er hyppigere i Norden en andre deler av Europa.

Sykdommen er heterogen der aller fleste har en god prognose og blir spontant bedre etter ca. 2-5 år. Et mindre antall, særlig de som har alvorlig lunge, hjerte, hjerne og øyesykdom, går sykdommen i kronisk fase med økt sykelighet og dødelighet.

Det er viktig med regelmessig øyelegekontroll for å hindre synstap der pågående øyeaffeksjon kan over tid uten symptomer. Illustrasjon: Karunanithi S etc. – Indian journal of nuclear medicine : IJNM : the official journal of the Society of Nuclear Medicine, India (2015 Jan-Mar). CC BY-NC-SA 3.0

Historisk tilbakeblikk

1877 Jonathan Hutchinson beskrev angivelig første kasus fra King’s College Hospital in London.

1899 kom Caesar Boeck (1845-1917), som var professor i dermatologi ved Rikshospitalet i Oslo, frem med begrepet «Boeck sarcoid». Begrepet «sarcoidosis» er sammensatt av «sarco» som tyder «kjøtt», «eidos» som tyder «likt» og «sis» som merker «tilstand». Samlet sett «kjøttliknende tilstand».

1909 beskrev danske øyelegen Christian Frederick Heerfordt tilstanden uveoparotid feber men 28 år senere (1937) assosierte den svenske lege Jan G. Waldenström tilstanden til sarkoidose. Tilstanden kalles Heerfordt–(Waldenström) syndrom (se Figur 4).

1941 oppdaget den norske patologen Morten Ansgar Kveim, at med å sette ekstrakt fra miltbiopsi fra en kjent sarkoidose-pasient subkutant, ville man etter ca. 6 uker få sarkoidose forandringer hos de med underliggende sarkoidose. Positiv Kveims (-Siltzbach) test kunne på denne måten skille sarkoidose fra bl.a. berylliose (se under). På grunn av infeksjonsrisiko brukes Kveims test ikke per dags dato. Det har vært oppgitt at i 20-40% tilfelle var Kveims test falsk negativ og særlig når pasienten hadde startet opp med kortikosteroid behandling.

1953 beskrev den svenske legen Sven Löfgren (1910-1978) først som kalles Löfgrens syndrom med akutt sarkoidose (se herunder).

Epidemiologi

Det er stor geografisk variasjon i insidens, prevalens og også variasjon av manifestasjon og prognose mellom etnisitet ved sarkoidose. Sykdommen rammer sjelden barn under 10 års alder. Sykdommen rammer kvinner oftere (K:M < 2:1) og flere studier har identifisert to alderstopper fra 20-29 år og fra 60-65 år De skandinaviske landene har bl.a. de høyrest prevalens (160 per 100.000) og insidens (11,5 per 100.000 per år) som er publisert er fra Sverige mens Island følger restene av Europa med under halvdel av den insidensen ned på 5,0 per 100.000 per år mens ennå lavere insidens er i Sør-Europa (1, 2). Gode epidemiologiske data fra Amerikas forente stater viser at sykdommen rammer de av afrikansk herkomst mer en 3-ganger oftere enn de som er av europeisk herkomst (35,5 vs 10,9 per 100.000 per år). Sarkoidose er derimot svært sjelden hos de som er av asiatisk herkomst. Det foreligger foreløpig svært lite data fra Afrika (1, 3, 4).

Genetikk

Epidemiologiske studier har påvist opphopning i familier. En svensk tvillingstudie med 210 tvillingpar siste at der den ene hadde sarkoidose var det ca. 80 fold økt risiko for at monozygot tvillingen og 7 fold risiko for at den andre  dizygote tvillingen også fikk sykdommen (5). HLA klasse II molekules og T-celle resepter og HLA polymorfismer er assosiert til utvikling av sarkoidose og prognose. HLA-DRB1*03 som er assosiert til Löfgrens syndrom men også god prognose. Det finnes også andre en HLA assosierte genetiske faktorer på kromosom fem, på annexin 1 og butyrophilin-like 2 (BTNL2) immunregulerende gen.

Patogenese

Årsak for sarkoidose er ukjent. Det e er igjennom årene vært flere teorier om in bakteriell patogenese der sarkoidose ligner på fremmedlegemereaksjon.

Påvirkning av Proprinobacterium acnes og mykobakterier har vært mest grundig undersøkt. Der har man sett statistisk økt genetisk materiell av disse i lymfeknuter av sarkoidose relatert til friske, men det er langt i fra at dette forklarer årsaken til sykdommen.

Det er referert med økt hyppighet av sarkoidose hos de som ble utsatt og arbeidet i ruinene av World Trade Center i New York etter brann og kollaps av sentret etter at to passasjerfly fløy inn i de to turnene i 2001. Der var store mengder av brent material og støv rammet særlig de om arbeidet med opprensing. Det samme ser man hos de som arbeider med malmer inkludert beryllium og titan, kopitoner, organisk og biologisk støv.

Diagnostikk

Det foreligger ingen klassifikasjons eller diagnostiske kriteria for sarkoidose. Diagnose kan være utfordrende er basert på mønstergjenkjenning «pattern recognition» det kliniske sykdombilde hos pasienten, med kliniske og radiologiske undersøkelser som oftest med histologiske undersøkelser med påvisning av granulomer og ekskludering av andre årsaker.

Professor Robert P. Baughman, University of Cincinnati i USA er en av verdens ledende forskere på sarkoidose. Han var med å grunnlegge World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders (WASOG) hans gruppe har foreslått følgende diagnostisk publiserte følgende diagnostisk algoritme ved diagnose av sarkoidose. Det er viktig at de som har «mulig sarkoidose» skal revurderes hver 3-6 måned.

Figure 1. Foreslått diagnostisk algoritme for sarkoidose (from The Lancet Respiratory Medicine. 2018;6(5):389-402)

* Negativ tuberkulinprøve, økt SACE > 2 ganger øvre grense for normal, økt antall lymfocytter i BAL væske > 2 ganger øvre grense for normal, BAL ratio av CD4 + / CD8 + T-lymfocytter > 3,5, økt kalsium i urinen.
† Arbeidsdiagnosen bør revideres hver 3-6 måneder ettersom sykdomsadferdene endres over tid, og sykdomsvarigheten øker sikkerheten ved diagnosen.    SACE = serum angiotensin konverting enzyme, BAL = bronkioalveolar lavage.

En nylig publisert Europeisk multisenter studie, med 2163 pasienter inkluderte, så på fenotyper av sarkoidose. Kliniske manifestasjoner var analyserte med flerdimensjonal korrespondanseanalyse og klyngeanalyser. Konklusjonen var at man kunne stratifisere sarkoidose pasienter i fem distinkte, men ikke tidligere beskrevne, fenotyp grupper i henhold til organ affeksjon. De fem kliniske fenotypene kan være av nytte i henhold til kliniske studier og prognose er sarkoidose med: (i) abdominal, (ii) okulær-hjerte-hud-sentralnervesystem, (iii) muskuloskeletal-kutan, (iii) lunge og intrathorakal lymfeknute og (v) ekstrapulmonal affeksjon (6).

Laboratorieprøver

Det finnes dessverre ingen spesifikk test for diagnosen sarkoidose.

Serologiske parameter:
Angiotensin-converting enzym (ACE titer) er laget i epitheloide celler i sarkoidose granulomer og serum ACE (SACE) titer er ofte i forhold mengde og grad granulomene. Det er økt sensitivitet og spesifisitet ved stigende SACE verdier og dobbelt referanseverdier SACE ses sjelden ved andre sykdommer en sarkoidose. Det går an å måle ACE titer fra spinalpunksjon men det er ikke særlig sensitiv for diagnose av sentralnervøs nervøs sarkoidose.

Oppløselig interleukin-2 reseptor (sIL-2R) er bl.a. markør på T-celle aktivitet og er ofte forhøyet hos pasienter med sarkoidose, men den er uspesifikk.

Bronkoalveolar (BAL) væske undersøkelse:

Økt lymfocytt andel (>15%) i BAL væske og økt forhold CD4+/CD8+ T-lymfocytter i BAL væsken (>3,5 ratio) er assosiert til sarkoidose. Det er flere feilkilder der bla. infeksjoner, lymfom og hypersensitivitet pneumonitt.

Biopsitaking

Er nærmest gullstandard i diagnose of sarkoidose, men påvisning granulomer uten sentral nekrose («non-caseating») trenger ikke å være diagnostisk (se differensial diagnoser av sarkoidose). Sarkoidose kan være flekkvis og en «negativ» biopsi trenger ikke å utelukket sarkoidose i det aktuelle organ der sykdommen opptrer som oftest flekkvis. Når man skal ta biopsi bør prøve å få hvor det er enklest å komme til og komplikasjonene er minimale. Oftest enklest med hudbiopsi, spyttkjertel, tårekjertel-, konjunktiva eller perifer lymfeknute biopsi. Når sykdommen er i lungevev, lungehilus lever, milt, nyrer, hjerte samt hjerne er det åpenbart mer komplisert med biopsitaking.

Bildediagnostikk

Middelaldrende kvinner. Sarkoidose med ledd, hud og lunge-manifestasjoner. Feber, bilaterale hilus adenopati, erythema nodosum og artralgi som del av Löfgrens syndrom.

18F-fluorodeoxyglukose positron emisjons tomografi (18FDG PET skann) er nå den sensitive metode for å påvise sarkoidose i vev og kan vurderes både med henhold til diagnostikk og med henhold til biopsitaking og behandlingsrespons. Problemstillingen er at metoden er følsom og er ikke validert verken i diagnostikk eller behandling. 18FDG PET skann har nå erstattet gallium-67 scintigraf som tidligere ble brukt. Vennligst se illustrasjon av PET/CT øverst i kapittelet.

Illustrasjon: Sharma SK, Soneja M, Sharma A, Sharma MC, Hari S – The Indian journal of medical research (2012). CC BY-NC-SA 3.0

Lunge-sarkoidose

Hyppigste organaffeksjonen ved sarkoidose er fra lunger og toraks (>90%). Dette er ofte asymptomatisk hos pasienter med sarkoidose, men kan gi symptomer som hoste eller dyspne. Fleste pasienter har normale lungefunksjonsundersøkelser i hvert fall i startfasen. Ved signifikant lungeaffeksjon øker sjansen for å utvikle restriktiv lungesykdom over tid. Diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) er mer sensitive får å vurdere interstitial lungesykdom og kan også indirekte avsløre pulmonal hypertensjon.

Engelske lungelegen John Guyett Scadding (1907-1999) kom fram i 1961 frem med klassifikasjon på lungeaffeksjon basert på radiologiske undersøkelser av lunger(7). (Tabell 1) Han klassifiserte forandringene i fire klasser etter om det var hilus lymfadenopati og/eller parenkymal lungeforandringer. Dette har vist seg å være sterkt tilknyttet til prognose av lunge-sarkoidose. Scadding stage I, med hilus adenopati uten lungevevsaffeksjon, er over 80% sannsynlighet at tilstanden går over av seg selv uten behandling i løpet av 2-5 år.  Scadding stage IV er definert som lungefibrose og det har dårlig prognose.

Opprinnelige Scadding klassifikasjonen var utformet på konvensjonell røntgenbilder av thoraks men økt utstrakt bruk på computertomografi (CT) av lunger evt. med enda mer sensitive undersøkelser som av 18F-FDG PET CT skann forandrer klart definisjonene i Scadding klassifikasjonen.

Tabell 1. Oversikt over Scadding klassifikasjon av sarkoidose

Klasse Radiografi av lunger
O Ingen abnormalitet
I Hilus lymfadenopati
II Hilus lymfadenopati og parenkymal abnormitet
III Parenkymal abnormitet uten hilus lymfadenopati
IV Lunge fibrose

 

Figur 2 Scadding type i europeisk multisenter studie (n=2163) (6).

Ekstrapulmonal sarkoidose

Det er vanskelig å angi prevalens på organaffeksjon. Her er det flere variabler, der publiserte kohorter har variasjon av geografi, rase, om dette er sykehuskohort fra et lokal sykehus eller tertiær medisinsk senter. Også om inngangspunktet er lungeavdelinger eller andre medisinske avdelinger. I tillegg et like viktig hvor intensivt de aktuelle pasientene er undersøkte, ala PET undersøkelser evt. eller obduksjon.

En nylig publisert multisenter europeisk studie (n= 2163) viste at lungeaffeksjon (n = 1664 (92,6%)) vanligste typen organaffeksjon, etterfulgt av mediastinal og / eller hilar lymfadenopati (n = 1355 (77,0%)). Hud affeksjon var den hyppigste ekstratrapulmonal affeksjonen (n = 342 (16,1%)) etterfulgt av øyeaffeksjon (n = 163 (7,8%)). 15,1% (n=327) hadde i en eller flere ekstrapulmonal organaffeksjon uten lunge og/eller hilar- eller mediastinal lymfadenopati (6).

De vanligste presentasjonssymptomene var tretthet (n = 1112 (61,8%)), hoste (n = 873 (47,9%)) og dyspné (n = 818 (44,4%)) (6).

Figur 3. Organ affeksjon hos 736 pasienter fra studie fra 10 sentra fra Amerikas forente stater som deltok i  «A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis» ACCESS study (8)

Sarkoidose syndromer

Löfgrens syndrom karakteriseres av triade av knuterosen (erythema nodosum), symmetriske forstørrede lymfeknuter i lungehilus (hilar lymfadenopati) og leddhevelse. Leddhevelsen er periartritt som oftest er symmetrisk og rammer som regel ankler men kan også ramme andre ledd som kne og albuer. Tilstanden gir sjelden annen ekstrapulmonal affeksjon og prognosen er god uten behandling. Hvis det er indikasjon for behandling er det symptomatisk NSADI behandling.

Heerfordt–(Waldenström) syndrom går også under navnet uveoparotis feber (se bilde X). Det er en sjelden manifestasjon av sarkoidose. Presenterer triade av symptomer i form av uveitt, med parotiskjertels-hevelse, feber, og i noen tilfeller Facial (VII) nerve parese.

Figur 4. Heerfordt–(Waldenström) syndrom

Hud-sarkoidose

Sarkoidose hudmanifestasjon kan være spesifikke eller uspesifikke. Det er rapportert at opp to 30% kan få hudaffeksjon av sykdommen.  Knuterosen (erythema nodosum) er hyppigst av de uspesifikke hudmanifestasjonene og kommer i opp mot 10% av pasientene. Histologi viser der ikke sarkoidose forandringer.

Spesifikke sarkoidose hudforandringer ligger vel til rette for biopsi og histologi viser granulomer. Hud-sarkoidose utgjør ikke fare og behandlingen er i hovedsakelig kosmetisk. Vanligst er dette hyperpigmenterte makulopapulære hudlesjoner (rødbrune, gulbrune) forandringer som oftest 2-5mm store oftest i ansikt, hals, øvre rygg. Dette kommer hyppig der hud er utsatt for skade i gamle og nye arr, i tattoo og i piercing. Sarkoidose forandringer kan være svært varierte de kan gi ulcerasjoner og ligne på psoriasis. Lupus pernio er en spesifikk og karakteristisk hudmanifestasjon og gir rød-blå, fiolette hudforandringer i ansikt, nese, kinn, ører, varer og fingre. Darrier-Roussy sarkoidose tallrike oftest mellom 0,3-0,5 cm store noduli i dermis og subcutis på truncus og ekstremiteter.

Øye-sarkoidose

I flere undersøkelser er det ca. 5% får øyeaffeksjon i startfasen av sykdommen og opp to en fjerdedel kan ha øyeaffeksjon i løpet av sykdommen. Sarkoidose kan affisere orbita, fremre og bakre segmenter av øyet, konjunktiva, tårekjertler og ekstraokulære muskler.

Øyeaffeksjon kan være asymptomatisk i startfasen hos opp til en tredjedel og viktig at alle pasienter med diagnostisert sarkoidose skal til regelmessige øyeundersøkelse for å forhindre irreversibel skade på synet. Særlig utfordrende er pasienter som debuterer med øyeaffeksjon.

Ledd-sarkoidose

I den amerikanske ACCESS studien hadde kun 0,5% (n=736) ledd eller skjelett manifestasjonen mens dette var hyppigere i den europeiske multisenterstudie der 0,5% (n=2163) var rapporterte å ha muskelskjelett manifestasjon (6, 8). Det er hyppig med symptomer med artralgi (leddsmerter) er relativ hyppig men sarkoidose artritt er sjelden.

Löfgrens syndrom med hilær adenopati og erythema nodosum, følger ofte periarteritt med symmetrisk affeksjon av ankler men sjeldnere kne. Ofte er dette ledsaget med feber. Forekommer svært sjelden hos pasienter av afrikansk opprinnelse men er relativ vanlig hos av de med europeisk opprinnelse (kaukasiere). God prognose og forsvinner etter uker – måneder (gjennomsnittlig etter ca. 12 uker) og behandles som oftest kun symptomatisk med evt. NSAID. Lavdose per oral Prednisiolon behandling kan vurderes hos pasienter med uttalte symptomer. Klinisk erfaring viser også en viss effekt av p.o. Kolkisin hos del av pasientene.

Pasienter av afrikansk herkomst er betydelig mer utsattere for å utvikle kronisk sarkoidose artritt som er generelt svært sjelden tilstand (<5%). Dette er som oftest nondestruktiv oligoartritt der skuldre, håndledd, kne, ankler og små-ledd i hender og føtter er oftest affiserte.

Osteo-sarkoidose

Osteosarkoidose er asymptomatisk hos omtrent halvdel. Mellom 3-13% av pasienter utvikler sarkoidose og der er tilstanden betydelig hyppigere hos pasienter av afrikansk herkomst og dobbelt hyppigere hos kvinner. Osteosarkoidose affiserer falangene som oftest da både i hender og føtter. Neseben og calcaneus er også ofte rammet. I tillegg til kranium, maksille og aksial skjelettet med vertebra, pelvis, costae, sternum i tillegg til distale deler av langben dvs. humerus og femur. Osteosarkoidose responderer som oftest dårlig på behandling. Steroid behandling reduserer betennelse. Det foreligger ingen randomiserte studier på behandling av osteosarkoidose, men kasuistiske meddelelser har vist effekt av MTX, anti-TNF behandling og også av HCQ behandling.

Hjerte-sarkoidose

Det er stor geografisk og raceforskjell mellom hyppighet av hjerteaffeksjon. Det er også forskjell om det foreligger «klinisk hjerteaffeksjon» eller om man finner dette ved avansert utredning eller obduksjon.  Det er ofte oppgitt at rundt 5% får klinisk hjerte-sarkoidose men man finner sarkoide granulomer fire ganger hyppigere eller i opp mot 20-25% av pasienter med sarkoidose ved obduksjon. Hjerte-sarkoidose er angitt relativ hyppigere i Japan en andre steder (9). Det er en betydelig diagnostisk utfordring når hjerteaffeksjon er første og eneste tegn på sarkoidose. Det er rapportert at hjerte-sarkoidose er ofte assosiert til nevrosarkoidose og dette er nylig bekreftet i stor europeisk multisenter studie (n=2163) som systematisk analyserte sarkoidose i fem separate kliniske fenotyper (6).

Omtrent halvdel av dødsfall ved sarkoidose tilskrives hjerteaffeksjon og av disse er ¾ forårsaket av hjertesvikt og plutselig død pga. med affeksjon av hjertemuskulatur, klaffapparatet og/eller ledningsapparat med påfølgende ledningsforstyrrelse og/eller ventrikulær arytmi. Kardial sarkoidose bør overveies særlig hos unge pasienter med ventrikkeltakykardi eller total AV-blokk uten åpenbar annen årsak der dette kan være debuterende symptomer.

Det foreligger per dags dato ingen internasjonale retningslinjer om hvor grundig pasienter med sarkoidose bør utredes for å utelukke hjerte-sarkoidose.

Man anbefaler å utføre EKG, HOLTER EKG registrering, EKKO cor, serum troponin hos alle pasienter med sarkoidose. Det er vert å ha det for seg at både sensitivitet og spesifisitet av en enkel EKG registrering er  lav med sensitivitet ned mot 3 -8% ved påvist hjerte-sarkoidose. Hyppigste manifestasjonen er der komplett høyre grenblokk (9). I tilfelle konkret mistanke bør man utføre mer avansert undersøkelser med hjertespesifikk MRI med kontrast og/eller fastende hjerte 18F-FDG PET/CT skann og i enkelte tilfeller endomyokardial biopsi der diagnosen er usikker. Ved hjerte-sarkoidose er granulomatøs forandringene

Prognose pasienter med kardial sarkoidose avhenger i hovedsak av venstre ventrikkelfunksjonen estimert med ejeksjonsfraksjon. De som har normal ejeksjonsfraksjon har nærmest normal overlevelse etter 10 år, mens pasienter med uttalt redusert ejeksjonsfraksjon (<30%) hadde 91%, 57% og 19%, 1 års, 5 års og 10 års overlevelse i en nå snart 15 års gammel studie (9, 10).

Det foreligger to absolutt indikasjoner for implantert kardioverter-defibrillator (ICD). (A) De om har tidligere hatt spontan oppstart ventrikulære arytmier og/eller hjertestopp eller (B) sterkt redusert venstre ejeksjonsfraksjon ≤35%.  Det er relativ indikasjon for de som har synkoper/nærsynkoper og de som har redusert ejeksjonsfraksjon på 36-45%.

Pasienter med sarkoidose med normalt EKG-funn og ingen kardiale symptomer bør screenes med EKG-undersøkelse og anamnese årlig (11). Det foreligger relativ lite data på behandling og oppfølging av manifest hjerte-sarkoidose. Behandling er immunsuppressjon da høydose steroid behandling som oftest kombinert med sykdomsmodifiserende behandling som enten metotreksat, azathioprin, mykofenolat eller leflunomid. Tertiær behandling med ant-TNF behandling (Remicade og adalimumab) er ikke særlig dokumentert der det foreligger ingen randomiserte behandlingsstudier på hjerte-sarkoidose. Det er foreslått retningslinjer om behandling og oppfølging fra 2014 utarbeidet av flere foreninger av Association for Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG); American College of Cardiology (ACC); American College of Chest Physicians (ACCP); American Heart Association (AHA); Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS); og av European Heart Rhythm Association (EHRA) (se Figur 5) (12).

Figur 5. Foreslått behandlings algoritme ved manifest hjertesarkoidose. (Birnie D.H. et. Al.  JACC 2016)(9)

ECG = Elektrokardiogram; echo = ekkokardiografi; LVEF = venstreventrikulær ejeksjonsfraksjon
PET = positron emisjonstomografi; FDG = 18-fluorodeoxyglukose

Nevrosarkoidose

Nevrologiske manifestasjoner kan være både sentral eller perifert. Manifestasjoner av nevrosarkoidose forekommer i ca. 5-10% tilfelle og kommer ofte tidlig i sykdomsprosessen, mens perifer nerveaffeksjon som; mononevropati, mononevritis multipleks forekommer relativ sent i sykdomsprosessen. Som anført her tidligere kommer dette relativ ofte med samtidig med øye og sentralnerve manifestasjon og hjertemanifestasjon i en av de fem sarkoidose fenotypene, okulær-hjerte-hud-sentralnervesystem fenotypen (6). Nevrologiske manifestasjoner forårsakes granulomatøs inflammasjon i sentral eller perifer nervesystemet.  Symptomer fra nevrosarkoidose kan være svært varierte og sammensatte avhengig av lokalisasjon, utbredelse og progresjon. Symptomer kan variere mellom fokal eller generalisert epilepsi, encefalopati, kognitive, nevropsykiatriske og/eller nevrologiske utfall. I tilfelle affeksjon av hjernehinner kan pasienten presentere med symptomer i form av aseptisk meningitt eller mer kroniske meningitt forandringer. I tillegg kan det utvikles hydrocephalus. Kranial nevropati er det mest vanlige og opp mot 25-50% utvikler perifer Facial (VII) nerve parese men andre kraniale nevropatier kan forekomme inkl.  synsnerve (II) affeksjon.

Diagnose kan være utfordrende særlig når nevrologiske manifestasjoner er første manifestasjon for sarkoidose.

Spinalvæske undersøkelse kan vise lymfocytose og økt proteininnhold. Det er rapportert økt ACE i spinalvæske men sensitivitet er anført under 50%.

Annen organmanifestasjon

Sarkoidose kan involvere flere organer inklusivt nasal og paranasale sinuser, munnvanns og parotis kjertler, lever perifer lymfeknuter, benmarg og milt, der man ser opp mot 40% affeksjon av sarkoidose.

Hyperkalsemi / hyperkalsuri

Hyperkalsemi / hyperkalsuri er relativ vanlig ved sarkoidose og andre granulomatøse sykdommer. Grunnen er at aktiverte makrofager i granulomer kan produsere kalsitriol fra kalsidiol uavhengig av pasientens egen parathyreoid hormon (PTH) produksjon.  D med økt CYP27B aktivity primært i makrofager i granulomer (13). Mellom 30-50% av pasienter med sarkoidose utvikler hyperkalsuri men lavere antall ca. 1/3 del (10-20%) utvikler manifest hyperkalsemi.

Behandling er primært å forebygge hyperkalsemi med å unngå økt kalsium inntak og unngå D-vitamin og kalsium substitusjon. Unngå uttalt soling og øke væske inntak.

Behandling av underliggende sarkoidose i særlig grad med steroid behandling er viktig. I tilfelle manglende effekt kan man anvende bisfosfonat behandling.

Differensialdiagnoser

Berylliose (kronisk beryllium sykdom) kan være svært vanskelig å diagnostisere fra sarkoidose. Pasientene har da kommet i kontakt med beryllium som er et grunnstoff (Be) med atomnummer 4. Beryllium som grunnstoff brukes for legering med kobber og ble tidligere brukt i lysrør. Pga. egenskapene brukes det i konstruksjonen på supersoniske kampfly, romfartsonder og satellitter samt i kjernekraft industrien.

Blau syndrom
Granulomatous lesions of unknown significance (GLUS) syndrome
Necrotizing sarcoid graulomatosis

Histiocytose (Rosai Dorfman sykdom og andre)

Behandling

Fleste pasienter trenger ingen behandling og tilstanden kan ha mild affeksjon. Før oppstart av behandling bør man ha klart for seg hva er det konkrete behandlingsmålet.  Det er bivirkninger til all behandling og det er ingen behandling som er helbredene.

Affeksjon av lunger, hjerte og av sentralnervesystem er de mest farlige organmanifestasjonene. Hud, og ledd affeksjon, og symptomer som utmattelse og leddsmerter har stor effekt på livskvalitet men er i grunn ikke livsfarlige.

Første linje behandling

Steroid behandling med initialt med Prednisolon 15-40 mg/d er oftest brukt men det er ingen enighet om dosering og behandlingslengde. Dette er åpenbart individualisert, med henhold til respons/bivirkninger. Behandlingslengde er mellom 3-18 måneder og en snart 15 år gammel Cochrane analyse har ikke vist særlig effekt over 2 års steroid behandling på lungemanifestasjoner (14).
Nærmest all behandling ved sarkoidose er på toppen av steroid behandling og det foreligger ikke god dokumentasjon av monoterapi av sykdomsmodifiserende behandling som også kalles her steroid sparende behandling.

Andre linje steroid sparende behandling

  • Metotreksat (MTX) er det best dokumenterte sykdomsmodifiserende behandlingen på sarkoidose særlig på vedvarende og remitterende sykdom. Vanlig dosering er fra 10-20mg/uke fleste studier på lungesarkoidose har vært brukt relativ lave doseringer 5-15mg/uken.
  • Azathioprin/Imurel® (AZA) er alternativ det har ikke kontraindisert under svangerskap som MTX. Vanlig dosering er 2,0-2,5mg/kg. Testing av TPMT genotypen i forkanten og videre kan man underveis i behandling estimere effekt med blodprøve for 6TGN som også gir indikasjon for pasientens complians i tillegg om behandlingen ligger i, under eller over terapeutisk nivå.
  • Leflunomid/Arava® 10-20mg/d. Det er flere kasuistiske meddelelser en retrospektiv på 76 pasienter med både pulmonal og ekstrapulmonal og 33 pasienter som etter gjennomsnittlig 16 måneders behandling hadde bedring av FVC og estimert steroidsparende effekt (15-17).
  • Mykofenolat mofetil/CellCept® (MMF) 1000-3000mg/d fordelt på 2 doseringer. Kan brukes ved intoleranse mot andre angivelig mer effektive medikamenter som; MTX, AZA og Leflunomid men MMF er vanligvis ikke effektiv hvis disse har feilet.
  • Hydroksyklorokin (HCQ) Plaquenil®. har demonstrert effekt ved hudaffeksjon og sarkoidose affeksjon på nasalsinuser. Antimalaria behandling er godt dokumentert ved systemiske bindevevssykdommer og på revmatoid artritt. Man anbefaler ikke mer en daglig 5mg/kg. Plaquenil. behandlingen tolereres som ofte bra.

Tredje linje behandling

Tumor nekrose faktor alfa (TNF-α) inhibitor behandling.
TNF-α har en sentral rolle i vedlikehold av granulomene ved sarkoidose. Ved kliniske undersøkelser på sarkoidose er det vist stor forskjell mellom forskjellige TNF-α medikamenter. TNF-α inhibitorer er ikke registrere for bruk på sarkoidose men her er utstrakt «off-label» bruk basert på randomiserte studier.

  • Best dokumentert er infliksimab/Remicade® intravenøs 3-5 mg/kg initialt gitt uke 0, 2 og 6 og deretter vedlikehold hver 4-8 uke. Fleste som behandler sarkoidose velger 4-6 ukers intervall i vedlikeholdsbehandlingen (18).
  • Adalimumab/Humira® er dokumentert og det er stor variasjon i hvordan dette brukes og generelt brukes subkutant 40 mg i uken ved alvorlig sarkoidose men doseringen er 40 mg annen hver uke ved revmatoid artritt (18).
  • Humanisert anti- TNF-α antistoffet golimumab/Simponi® har ikke vist forskjell fra placebo i en nylig studie (19).
  • Etanercept/Enbrel®/Benapali® er human tumornekrosefaktorreseptor p75 Fc fusjonsprotein som gir kompetitiv (TNF)-binding. Enterecept virker ikke på sarkoidose og bør ikke brukes (18).
  • Det foreligger per dags dato ingen studier eller kasuistikker på bruk av certolizumab/Cimzia® som er et Fab’-fragment av rekombinant, humanisert antistoff mot TNF-α konjugert til polyetylenglykol (PEG).

Andre legemidler dvs. fjerde linje behandling
Subcutan repository corticotropin injeksjon (RCI)/H.P. Acthar® Gel har er adrenocorticotropic hormon (ACTH) analog har vist steroidsparende effekt ved både sarkoidose og revmatoid artritt (20, 21). Medikamentet er ikke registrert i Norge [https://www.acthar.com/healthcare-professional].
Pentoksyfyllin/Trental® er et medikament som brukes som blodfortynnende og har claudicatio intermittent som indikasjon. Det har en effekt på phosphodiesterase-4 (PDE-4) effekt med bl.a. hemmende effekt på TNF. Pentoksyfillin det er vist effekt i dosering 1200-2000 mg/dag (22).

Effekten av rituximab/MabThera®/Rixathon® (RTX) på sarkoidose er noe uavklart. RTX som er et monoklonalt antistoff som består av et glykosylert immunglobulin med human IgG1 konstant region og murine variable regioner. Det bindes spesifikt til det transmembrane antigenet, CD20, et ikke-glykosylert fosfoprotein, som er lokalisert på pre-B- og modne B-lymfocytter. En liten observasjonsstudie på ti pasienter med refraktær lungesarkoidose viste at halvparten (5/10) hadde effekt på litt innen ½ år mens kun to pasienter hadde vedvarende stekt etter 1 år (2/10) (23). Foreløpig konklusjon er at RTX kan vurderes i refraktær tilfeller men foreløpig er det begrenset informasjon og i følge ClinicalTrials.gov databasen er det ingen pågående eller planlagte undersøkelser.

Behandling med ciclosporin og takrolimus har ikke vist seg å være særlig effektiv og bivirkninger av behandlingen overskygger den begrensete effekten.

Figure 1 En generell tilnærming til terapi for sarkoidose fra James WE og Baughman R. Treatment of sarcoidosis: grading the evidence. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11(7):677-87.

Prognose

Sykdommen går over hos mer enn 50% etter omtrent tre års forløp fra diagnosetidspunktet.

  • Etter ti år er to av tre uten tegn på aktiv Sarkoidose
    • Ved fravær av aktiv sykdom i over ett år, er det uvanlig med tilbakefall

Dessverre etterlater Sarkoidose varige skader i ulike organer hos en av tre.

  • Mindre enn 5% dør av Sarkoidose.
    • Dødsårsaker er lungesvikt, hjertesykdom eller at nervesystemet er angrepet (Lannuzzi MC, 2007)

Litteratur

Lannuzzi MC, 2007

Dempsey OJ, 2009

Vikse J, 2018 (hjerte-sarkoidose)

Referanser

  1. Arkema EV, Grunewald J, Kullberg S, Eklund A, Askling J. Sarcoidosis incidence and prevalence: a nationwide register-based assessment in Sweden. Eur Respir J. 2016 Dec;48(6):1690-9. PubMed PMID: 27471207.
  2. Haraldsdottir SO, Jorundsdottir KB, Yngvason F, Bjornsson J, Gislason T. [Sarcoidosis in Iceland 1981-2003]. Laeknabladid. 2007 Feb;93(2):105-9. PubMed PMID: 17277405.
  3. Judson MA, Morgenthau AS, Baughman RP. 66 – Sarcoidosis. In: Broaddus VC, Mason RJ, Ernst JD, King TE, Lazarus SC, Murray JF, et al., editors. Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine (Sixth Edition). Philadelphia: W.B. Saunders; 2016. p. 1188-206.
  4. Bechman K, Galloway J, Pouchot J. Sarcoidosis. In: Bijlsma JW, Hachulla E, editors. Eular Textbook on Rheumatic Diseases. 3 ed. London: BMJ Publishing Group Ltd; 2018. p. 522-39.
  5. Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, et al. Heredity in sarcoidosis: a registry-based twin study. Thorax. 2008 Oct;63(10):894-6. PubMed PMID: 18535119.
  6. Schupp JC, Freitag-Wolf S, Bargagli E, Mihailovic-Vucinic V, Rottoli P, Grubanovic A, et al. Phenotypes of organ involvement in sarcoidosis. Eur Respir J. 2018 Jan;51(1). PubMed PMID: 29371378.
  7. Scadding JG. Prognosis of intrathoracic sarcoidosis in England. A review of 136 cases after five years’ observation. Br Med J. 1961 Nov 4;2(5261):1165-72. PubMed PMID: 14497750. PMCID: PMC1970202.
  8. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, Rossman MD, Yeager H, Jr., Bresnitz EA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Nov 15;164(10 Pt 1):1885-9. PubMed PMID: 11734441.
  9. Birnie DH, Nery PB, Ha AC, Beanlands RSB. Cardiac Sarcoidosis. J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 26;68(4):411-21. PubMed PMID: 27443438.
  10. Chiu CZ, Nakatani S, Zhang G, Tachibana T, Ohmori F, Yamagishi M, et al. Prevention of left ventricular remodeling by long-term corticosteroid therapy in patients with cardiac sarcoidosis. Am J Cardiol. 2005 Jan 1;95(1):143-6. PubMed PMID: 15619415.
  11. Vikse J, Orn S, Jeroen de Romijn B, Greve OJ, Norheim KB. Kardial sarkoidose. Tidsskr Nor Laegeforen. 2018 Feb 20;138(4). PubMed PMID: 29460602.
  12. Birnie DH, Sauer WH, Bogun F, Cooper JM, Culver DA, Duvernoy CS, et al. HRS Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Arrhythmias Associated With Cardiac Sarcoidosis. Heart Rhythm. 2014 7//;11(7):1304-23.
  13. Bollerslev J, Pretorius M, Heck A. Parathyroid hormone independent hypercalcemia in adults. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2018 Oct;32(5):621-38. PubMed PMID: 30449545.
  14. Paramothayan NS, Lasserson TJ, Jones PW. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18(2):Cd001114. PubMed PMID: 15846612.
  15. Sahoo DH, Bandyopadhyay D, Xu M, Pearson K, Parambil JG, Lazar CA, et al. Effectiveness and safety of leflunomide for pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Eur Respir J. 2011 Nov;38(5):1145-50. PubMed PMID: 21565914.
  16. Majithia V, Sanders S, Harisdangkul V, Wilson JG. Successful treatment of sarcoidosis with leflunomide. Rheumatology (Oxford). 2003 May;42(5):700-2. PubMed PMID: 12709556.
  17. Bohelay G, Bouaziz JD, Nunes H, Rybojad M, Bagot M, Petit A, et al. Striking leflunomide efficacy against refractory cutaneous sarcoidosis. J Am Acad Dermatol. 2014 May;70(5):e111-3. PubMed PMID: 24742855.
  18. James WE, Baughman R. Treatment of sarcoidosis: grading the evidence. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Jul;11(7):677-87. PubMed PMID: 29883224.
  19. Judson MA, Baughman RP, Costabel U, Drent M, Gibson KF, Raghu G, et al. Safety and efficacy of ustekinumab or golimumab in patients with chronic sarcoidosis. Eur Respir J. 2014 Nov;44(5):1296-307. PubMed PMID: 25034562.
  20. Gillis T, Crane M, Hinkle C, Wei N. Repository corticotropin injection as adjunctive therapy in patients with rheumatoid arthritis who have failed previous therapies with at least three different modes of action. Open access rheumatology : research and reviews. 2017;9:131-8. PubMed PMID: 28790870.
  21. Baughman RP, Sweiss N, Keijsers R, Birring SS, Shipley R, Saketkoo LA, et al. Repository corticotropin for Chronic Pulmonary Sarcoidosis. Lung. 2017 Jun;195(3):313-22. PubMed PMID: 28353116. PMCID: PMC5437201.
  22. Park MK, Fontana, Jr., Babaali H, Gilbert-McClain LI, Stylianou M, Joo J, et al. Steroid-sparing effects of pentoxifylline in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases : official journal of WASOG. 2009 Jul;26(2):121-31. PubMed PMID: 20560292. PMCID: PMC2946799.
  23. Sweiss NJ, Lower EE, Mirsaeidi M, Dudek S, Garcia JG, Perkins D, et al. Rituximab in the treatment of refractory pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J. 2014 May;43(5):1525-8. PubMed PMID: 24488568. PMCID: PMC4167390.

 

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Ragnar Gunnarsson. All Rights Reserved.

Share This Book