ARTRITT (REV 006-REV 020)

35 Revmatoid artritt (RA), leddgikt (REV 006)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på revmatoid artritt (RA)

Revmatoid artritt (RA) kjennetegnes ved symmetrisk artritt, oftest i MCP- og PIP- og håndledd, samt tenosynovitt.

Diagnosen styrkes ved laboratorieprøver som viser lett-moderat forhøyet CRP og anti-CCP antistoff (ACPA).

Bildediagnostikk kan avdekke tidlige tegn til RA ved ultralyd og/eller MR-undersøkelser.

Diagnosekoder ICD-10: M05.8 (annen seropositiv); M06.0 (seronegativ)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Mikroskopi av leddvæske: NXFT05EKG FPFE15

ATC koder: Behandling med immunsuppressive legemidler: etanercept: L04AB01, adalimumab: L04AB04, triamcinolon (Lederspan): H02AB08, betametason (Celeston Chronodose): H02AB04, rituksimab: L01XC02, abatacept: L04AA24, tocilizumab: L04AC07, infliksimab: L04AB02. tofacitinib: L04AA29

Læringsmål REV 006. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for RA, psoriasisartritt, aksial og perifer spondylartritt, herunder ankyloserende spondylitt.

Definisjon

Nøkkelord for journalskriving ved revmatoid artritt

  • Diagnosen basert på…
    • Perifer artritt i MCP, PIP, MTP
    • Symmetrisk affeksjon
    • Andre perifere artritter, kjeveledd, atlanto-aksialt
    • Radiologisk påvist usurerende artritt
    • RF, anti-CCP, CRP, SR
    • Subkutane noduli
  • Tidligere sykdommer
  • Tidspunkt for artritt-debut
  • Lunge-noduli, ILD, pleuritt
  • Feltys syndrom
  • Nevropati
  • Osteoporose
  • Gjennomgått behandling
    • csDMARDs
    • Biologiske midler
    • JAk-hemmere/tsDMARDs
    • Kortikosteroider per oralt
    • Revmakirurgi
  • Allergier
  • Hensikten med konsultasjonen

Revmatoid artritt (RA) er etter urinsyregikt den vanligste autoimmune, kroniske inflammatoriske artrittsykdommen globalt med en prevalens på opp mot 1%. Sykdommen har ukjent årsak og domineres av polyartritt. Revmatoid artritt kjennetegnes også ved ekstraartikulære manifestasjoner som kan komplisere sykdomsforløpet. Spesielt kan lungemanifestasjon være av betydning for prognosen i noen tilfeller (Hyldgaard C, 2017). Ubehandlet medfører RA smerter, leddskader, fysisk funksjonshemming, arbeidsuførhet og kortere livslengde. Blodprøver viser oftest forhøyet CRP og SR, og de fleste har også a-CCP/ACPA antistoff (seropositiv RA). Bildediagnostikk viser synovial hevelse, periartikulært ødem, avsmalning av leddspalter, periartikulær demineralisering og artikulære erosjoner (Schett G, 2012). Nye legemidler har siden 1980-tallet  bedret prognosen for RA radikalt. Medikamentene kan i noen tilfeller stanse sykdomsutviklingen helt, men ikke kurere den. Optimalt behandlingsresultat krever innsikt i sykdommen og riktig håndtering fra både pasient og behandlere (Uhlig T, 2014; Smolen JS, 2016; Provan SA, 2020).

Historikk

Ebers papyrus omkring 1500 før Kristus beskrev en tilstand som ligner RA, noe som kan være den første referansen til sykdommen. Det er også funnet tegn som kan ha vært RA i Egyptiske mumier. Hippokrates beskrev artritt 400 år før Kristus, men uten å differensiere tilstandene nærmere. Begrepet revmatisme ble innført av Galen (129 – 216 etter Kristus). Frem til år 1000 e. Kr. har vi likevel ingen sikre rapporter om RA. I 1063 beskriver så Psellus en kronisk invalidiserende RA-liknende sykdom hos Konstantin IX (980-1055). Kilder viser også at Christopher Columbus (1451-1506) utviklet polyartritt som kan ha vært RA eller Reiters syndrom / reaktiv artritt etter sin tredje reise til Amerika.

Augustin Jacob Landre Beauvais (1772-1840) beskrev RA i sin doktoravhandling 3. august 1800 “Goutte Asthenique Primitive” hos en kvinnelig pasient (Marguerite Garnier). Sir Alfred Baring Garrod (1819-1907) skrev fra West London Hospital i sin notatbok våren 1858 om revmatoid artritt (RA) som erstattet begrepene “arthritis deformans” og “artritic gout”. Garrod skilte sykdommen også fra artrose og fra urinsyregikt. Fra 1800 tilkom flere beskrivelser av sykdommen. RA ble godkjent som sykdoms-navn i England fra 1922. På maleriet “The Holy Family with St. Anne” (se bildet nedenfor) av den flamske maleren Peter Paul Rubens (1577-1640) synes St. Anne å ha fingerleddsartritt. Maleren beskriver sine egne artritt-symptomer i 27 brev fra årene 1622-1640. Beskrivelsen av artritt i Rubens bilde er ofte referert, men den er subjektiv og ikke sikker (Scott DL, 2020). RA synes altså å ha dukket opp på den vestlige verdens historiske scene i middelalderen. En aktuell hypotese er at RA er en infeksiøs lidelse som spredte seg fra pre-colombianske arkaiske indianere i USA (6.500 år tilbake) og til Vest-Europa på 1700-tallet. Det er funnet symmetrisk småledds-artritt hos disse indianerne som bodde på vestsiden av Tennessee River, et område uten kontakt med immigranter før midten av 1700-tallet.

Behandling med årelating var vanlig behandling i oldtiden. I fjerne Østen var behandling med akupunktur, kopping, varmebehandling og soneterapi vanligere. Etter at de mange behandlingsforsøk mislyktes, begynte en å bruke tungmetaller mot sykdommer, inklusiv RA.

Epidemiologi

Rubens: The Holy Family with St Anne. Legg merke til hennes venstre hånd der revmatoid artritt (RA) – symptomer synes å foreligge (vennligst se “Historikk” nedenfor).

På verdensbasis er prevalensen av RA basert “The Global Burden of Disease 2010”, ca. 0.24%. den er høyest i vest- og nord-Europeiske land, Nord-Amerika og andre regioner med populasjon av europeisk etnisitet, slik som Australia og New Zealand. Forekomsten er lavere i sentral- og Sør-Amerika og enda lavere i Øst-Asia og Afrika (Cross M, 2013).

Prevalens. Det er observert høy prevalens hos Yakima- (6 %), Chippewa- (5,3 %) og Pima indianere (5.3 %) – lavere prevalens i Japan (0,6 %), Hong Kong (0,4 %), Indonesia (0,3 %) og i Nigeria (0 %). Usikkert om dette skyldes metodevariasjon eller etniske forskjeller. Prevalens av RA i Norge er beregnet til 0,5% – 1%  av den voksne befolkningen (Kvien TK, 2004). Nyere nasjonale danske registerdata viser prevalens på 0,6-0,8% blant kvinner og 0,3% blant menn og at forekomsten økte 1,5 ganger mellom år 2000 og 2018. Dermed synes forekomsten å være litt økende igjen (Soussi BG, 2022).

Insidens angis 25 – 50/100 000 pr år. I løpet av 1970 og 1980-årene var det tegn på avtagende insidens.  Årsaker er sannsynligvis både endrede metoder for diagnostisering/klassifisering, men en reell reduksjon av nye sykdomstilfeller kan ikke utelukkes (Uhlig T, 2004). Danske registerdata viser samlet insidens på 35,2 og at denne var høyest for kvinner (47,1) sammenlignet med med menn (23,6) (Soussi BG, 2022).

Kjønnsfordeling og debutalder. Kvinner utgjør ca. 2/3 av tilfellene, men ved sykdomsdebut i høy alder er kjønnsfordelingen mer lik. Sykdommen kan oppstå i alle aldre, men gjennomsnittlig debutalder er ca. 50 år for kvinner og noe lave for menn. Insidensen stiger med økende alder og er størst mellom 70 og 79 år.

Life-time risiko for å få revmatoid artritt er 2,3- 3,4% for kvinner og 1,1-1,5% for menn (Soussi BG, 2022).

Sykdomsårsaker

Alder, slekt og kjønn: Både høy alder og RA blant nære slektninger (særlig førstegrads slekt= foreldre, søsken eller barn) øker risiko for RA, men uten at de lar seg endre. Tilsvarende, er kvinner mest utsatt (3:1). Årsaken kan være at to X-gener øker risiko for autoimmune sykdommer, selv om aldersfordelingen er lik i høy alder.

Anti-CCP / ACPA antistoff (se mer under immunologiske undersøkelser nedenfor) kan ofte påvises i serum opp til 10 år før revmatoid artritt er manifest. Kombinasjon med leddsymptomer medfører spesielt høy risiko for revmatoid artritt (Hensvold AH, 2015).

Genetiske faktorer. Genetisk disposisjon utgjør ca. 40-50% av risikoen for å få RA. Mange av genene disponerer også for andre autoimmune sykdommer (Scherer HU, 2020). Svenske data indikerer at det å ha en førstegrads slektning (foreldre, søsken, barn) med RA tredobler risikoen, en andre grads slektning dobler risikoen (Frisell T, 2013). Ved RA har omtrent 10 % av førstegrads-slektninger (foreldre, søsken, barn) også sykdommen. Konkordansen hos monozygote tvillinger er 15-30%, mens den er 5% blant søsken og dizygote tvillinger. Sammenhengen er størst (40-65%) der det foreligger antistoff mot sykliske citrullinerte peptider antistoff (anti-CCP / ACPA), mens den er ca. 20% ved seronegativ sykdom. Genome-wide association studier (GWAS) har i ulike befolkninger avdekket felles disponerende genetiske faktorer som inkluderer HLA-DRB1 alleler: HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*01, og HLA-DRB1*10. Disse HLA-DRB1 allelene inneholder en felles sekvens av fem aminosyrer (“shared epitope”) som assosiertes med genetisk risiko for utvikling av sykdommen (Chauhan K, 2021). I tillegg ses gener som bidrar til autoimmune sykdommer generelt, slik som STAT4 gen og CD40 locus (Orozco G, 2014).

Epigenetiske faktorer som regulerer genekspresjonen uten å involvere endringer i nukleotid sekvensen er en interessant forbindelse mellom genetisk disposisjon og miljøfaktorer som til sammen kan bidra til sykdommen Klein J, 2015.

Miljøfaktorer og epigenetikk. I patogenesen spiller også miljøfaktorer en rolle. Nikotin i form av sigaretter er sannsynligvis en av de største faktorene som bidrar særlig til anti-CCP / ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) positive tilfeller. 

Røking: Røking mer enn 40 pakker/år medfører en økt relativ risiko (RR) på 1,4-2,2 for å utvikle RA (Costenbader KH, 2006). Årsaken til at røking øker risikoen er ikke helt klar, men assosiasjonen til økt peridontal sykdom og lungesykdom kan være faktorer som forårsaker inflammasjon og autoimmunitet (Deane KD, 2017). Både røking og peridontitis medfører økt citrullinering av proteiner som er viktig for autoantistoff-produksjon og sykdomsutvikling (Klareskog L, 2009).

Mikrobiota (tarmflora). Mikrobiota. Endringer i fordelingen av bakterier i tarmen kan være av betydning (dysbiose) (Jetwa H, 2017). Pasienter med RA har mindre differensiert tarmflora enn friske personer. En har også funnet økt forekomst av mikrobene: actinobacteria, collinsella, eggerthalla, faecalibacterium. Videre kan collinsella påvirke mukosa- permeabiliteten og har blitt assosiert med økt alvorlighetsgrad av RA (Chauhan K, 2021).

Svangerskap og endokrinologiske forhold: Svangerskap medfører ofte mindre symptomer og remisjon, sannsynligvis på grunn av økt immunologisk toleranse (Kaaja RJ, JAMA. 2005). Kvinner som har født har også mindre risiko enn nullipara (RR 0,61) (Guthrie KA,  2010; Karlson EW, 2004). Bruk av p-piller øker ikke RA-risiko (Karlson EW, 2008). Siden beskrivelsen til Hench i 1938 har det vært kjent at mange med RA blir bedre i svangerskap (Hench P. 1938). Mer om svangerskap ved RA nederst i dette kapittelet. Vennligst les også om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel.

Patogenese

RA histologi fra ledd. Hyperplasi av intima. Flere lag synoviocytter (høyre bilde). Lymfocytt og plasmacelle-infiltrater og angiogense. Illustrasjon: Sudoł-Szopińska I, Kontny E, Maśliński W, Prochorec-Sobieszek M, Kwiatkowska B, Zaniewicz-Kaniewska K, Warczyńska A – Journal of ultrasonography (2012). CC BY-NC-ND 3.0

Immunresponsen ved RA begynner i perifere lokalisasjoner, ikke primært i leddene, men i lunger, munnslimhinne i gastrointestinaltrakten (Klareskog L, 2020). I disse vevene produseres modifiserte proteiner i biokjemiske reaksjoner slik som citrullinering. Mekanismen bak utløsende miljøfaktorer antas å være gjentatt aktivering av det innate immunsystemet. For eksempel kan sigarettrøyk i lungene indusere peptidyl-arginin deiminase (PAD) ekspresjon i alveolære makrofager, som medfører at arginin konvergerer til citrullin i luftveiene (Makrygiannakis D, 2008). Denne prosessen dannet “neoantigen” som initierer en immunrespons og produksjon av anti-citrullinert protein antistoff (ACPA) (Derksen VFAM, 2017).

Inflammasjon er en reaksjon fra organismens side overfor enhver vevsskade. Den har som hovedoppgave å begrense skaden, samt å sørge for reparasjon. Inflammasjon er naturlig, hensiktsmessig og nødvendig. Kronisk inflammasjon er som oftest uhensiktsmessig. Å dempe en inflammasjon er oftest kun symptomatisk terapi. Å fjerne antigenet som utløste reaksjonen vil være kurativ behandling forutsatt at antigenet er identifisert. En kortvarig og hensiktsmessig inflammasjon etterlater ofte et arr, men ellers blir prosessen avsluttet. En kronisk betennelse derimot vedvarer. Kronisk inflammasjon kjennetegnes ved et betydelig engasjement av celler og relativt lite opphopning av vevsvæske (ødem). Dessuten sees samtidig destruksjon og reparasjon.

Anti-CCP / ACPA er antistoff av IgG, IgM eller IgA isotyper rettet mot citrullinert protein. ACPA kan binde citrullinerte rester av egne fysiologiske proteiner som vimentin, fibronektin, fibrinogen, histoner og type 2 kollagen. Binding mellom antistoff og proteiner medfører  komplement aktivering og inflammasjon. Vennligst les mer om anti-CCP under laboratorieprøver ved artritt i eget kapittel.

Leddskade. Tidlig i sykdomsprosessen begynner en synovial inflammasjon. Synovium (hinnen på innsiden av leddkapselen) infiltreres av immunceller både fra det innate (medfødte) immunsystemet (monocytter, dendrittiske celler, mastceller) og adaptive immunceller (Th1 / T-hjelper 1), Th17 (T-hjelper 17), B celler og plasmaceller. Cytokiner og kemokiner som tumor nekrose faktor (TNF), interleukin-6 (IL-6), granulocytt-monocytt koloni stimulerende faktorer aktiverer endotelceller og tiltrekker immun celler i synovium. Etter hvert blir synovialhinnen hypertrofisk, ødematøs og utvikler villøse projeksjoner inn mot leddhulen. Det invasive og proliferende granulasjonsvevet benevnes ofte pannus. Fibroblaster i det revmatoide synovium endres til invasive fenotyper. Fibroblaster og inflammatoriske celler påvirker osteoklaster slik at ledd-erosjonene (usurer) som er typiske for revmatoid artritt utvikles (Lopez-Meijias R, 2019). Således medfører inflammasjonen erodering og destruksjon av periartikulært ben og brusk (Scott DL, Lancet. 2010).

Forebyggende tiltak blant personer med risikofaktorer er dårlig dokumentert. Det anbefales av flere årsaker å unngå sigarettrøking. I tillegg bør en sunn kroppsvekt tilstrebes. Det er ikke vist at spesielle kosthold har effekt, men sunn kost er blant anbefalingene (Deane KD, 2017).

Symptomer

RA kan mistenkes i alle aldre, men er vanligere blant kvinner enn menn. Kvinner angripes oftest i 30-40 årene, mens menn får oftere RA i 60-80 årene. Til tross for genetiske disposisjoner har de færreste en nær slektning med samme diagnose. Symptomdebut kan komme over natten, men vanligere er en gradvis start over uker og måneder. Leddsmerter og stivhet, særlig om morgenen over noen uker før klinisk påvisbar artritt er ikke uvanlig. Distribusjonen av affiserte ledd (fingres MCP og PIP, føtters MTP) kan være en klar ledetråd, og sannsynligheten for RA øker med antall affiserte ledd (Wassermann AM, 2011).

Debut-symptomer er uspesifikke prodromer i form av generell sykdomsfølelse og artralgier opp til 6 måneder før sykdoms-debut.

Etablert RA

Illustrasjon for Kompendiet: Kari Toverud

Allmenntilstanden påvirkes av smerte, inflammasjon og redusert funksjon. Det ber en overhyppighet av depresjon (Matchham F, 2013). Typiske revmatiske manifestasjoner over tid er smerte, redusert bevegelse, symmetrisk hevelse og redusert bevegelighet i MCP (meta-carpo-falangeal), PIP (proksimale inter-falangial-ledd) og MTP (meta-tarso-falangial), håndledd, ankler og albuer, samt kjeve- og nakkeledd Oftest spares hofter, og i columna affiseres kun nakken. Senere i sykdomsforløpet utvikles feilstillinger, muskelatrofi og deformiteter. Over tid utvikles muskelatrofi, svekket seneapparat og bruskskade som til sammen medfører instabile ledd med feilstillinger. Revmaknuter (noduli) ses hos ca. 20% (Chauhan K, 2021).

De vanligste feilstillingene

  1. Svanehals-deformitet: hyperekstensjon i PIP og fleksjon i DIP
  2. Knapphulls-deformitet (“Boutonniere”): hyperekstensjon i MCP, fleksjon i PIP og ekstensjon i DIP
  3. Ulnar deviasjon i grunneledd (MCP)
  4. Volar subluksasjon i MCP
  5. Z-konfigurasjon (Skomaker-tommel, 90-90 deformitet): fleksjon i MCP-I med ekstensjon i ytter-leddet (DIP)
  6. Illustrasjon for Kompendiet: Kari Toverud

    Radial deviasjon i håndledd

  7. Tendovaginitt/tendinopati
  8. Revmatiske knuter (knuten over DIP kunne også vært en Heberden-knute ved artrose)
  9. Prominerende capitulum ulnae

Bakers cyste / Popliteal cyste er benevnt etter William M. Baker (1839-1896) og sees hos over 50 % av pasientene. Cysten er ofte asymptomatisk, men kan også rumpere. Innholdet vil da tømme seg i leggen der det utløser en kraftig inflammatorisk reaksjon med varme, hevelse erythem. Hevelsen mistolkes ofte som dyp venetrombose. Imidlertid koeksisterer Bakers cyste og dyp venetrombose hos opptil 25 %. Cysten påvises klinisk ved fluktuerende oppfylling i knehasen og ved ultralyd. Behandles ved å behandle ev. kneledds-synovitt eller annen primær årsak (for eksempel ved artrocentese og injeksjon i kneleddet) (Nakamura J, 2019).

Illustrasjon for Kompendiet: Kari Toverud

Cervikalt. Atlanto-aksial Nakkeaffeksjon. Artritt i leddet mellom første (atlas) og annen nakkevirvel (aksis) ses hos over 20% allerede første året fra RA er diagnostisert. Risikofaktorer for slik atlantoaksial skade er høy sykdomsaktivitet, anti-CCP-forekomst, og erosiv sykdomsutvikling generelt (Carotti M, 2019). Initialt er ca. 50% asymptomatiske.

Hvis tilstanden progredierer, kan cervical myelopati oppstå, noe som påvises hos 2,5% med RA etter ca. 14 års forløp. Anterior atlantoaksial subluksasjon er vanligst (ca. 75%), mens subluksasjon mellom den bakre buen av C1 og dens aksis ses hos 7-20% (Manczak M, 2017). Vertikal subluksasjon er mindre vanlig. Også virvler kaudalt for C1/C2 kan disloseres (subaksiale glidninger). Typiske symptomer på cervikal manifestasjon er nakkesmerte med nevrogen utstråling til bakhodet. Andre symptomer er nummenhet i armer relatert til bevegelse av nakken. I verste fall kan artritt med instabilitet medføre pareser og død.

Vurdering av mulig atlantoaksial subluksasjon skal utføres før generell anestesi fordi total relaksering medfører økt risiko for myelopati ved instabilitet.

Utredning

Illustrasjon Undersøkelse ved revmatoid artritt. Hvert ledd med mulig artritt inspiseres og palperes. Illustrasjon: Krystyna Księżopolska-Orłowska, Revmatologia 2016. CC BY-NC-SA 3.0..

Når en undersøker pasienter med artritt med varighet mindre enn to uker, viser det seg at ca. 10% kan defineres som revmatoid artritt og over 30% som udifferensiert artritt. De øvrige har ulike andre former for artritt hovedsakelig infeksiøs artritt, reaktiv artritt, andre spondyloartritter, krystallartritt og systemiske bindevevssykdommer (Mil A, 2006).  Utredningen består av anamnese, klinisk-, laboratorie- og bildediagnostiske undersøkelser. Biopsier er vanligvis unødvendige for diagnosen. EULAR anbefaler at alle med artritt vurderes revmatologisk innen 6 ukers varighet og DMARD begynnes innen 6 måneder dersom det foreligger revmatoid artritt (Combe B, 2016).

Anamnese. Grunnlaget for diagnosen begynner med vurdering av aktuelle symptomer (se ovenfor), en målrettet anamnese (se eget kapittel om målrettet anamnese) og kartlegging av eventuelle risikofaktorer (arv, miljø, røking med mere). 

Den kliniske undersøkelsen skal være spisset mot symptomer i ledd, ev. ekstra-artikulære manifestasjoner og differensialdiagnoser, men også generell. Ved sikker RA-diagnose er det nyttig å notere variabler som inngår i standardisert måling av sykdomsaktivitet. Det sier seg selv at det må settes av tilstrekkelig tid til denne vurderingen. 

Laboratorie-pakke. Akuttfase reaksjon CRP (ev. også senkningsreaksjon, SR), hemoglobin (Hb), hvite blodlegemer/leukocytter, med differensialtelling, trombocytter, ALP, ALAT, albumin, kreatinin, urinsyre (urat), gammaglobulin (IgG), s-elektroforese, anti-CCP, RF, ANA, Hepatitt B- og -C antistoff, IGRA-test (for tuberkulose), HIV hvis risikoadferd. urin-stiks.

-Akuttfase reaksjon: Akutt fase reaksjonen (forhøyet CRP og SR) er forårsaket av endringer i fordelingen av plasmaproteinene. De fleste akutt fase proteiner produseres av hepatocytter som stimuleres hovedsakelig av Interleukin-1 og -6 og har en rekke biologiske funksjoner slik som koagulasjon, fibrinolyse, fagocytose m.m. Følgende substanser øker ved en betennelsesreaksjon: CRP, serum amyloid protein A, fibrinogen, haptoglobin, C3 og gammaglobulin. Albumin og transferrin synker. Forhøyet CRP og SR (særlig kombinasjonen) predikerer erosiv sykdom og er nyttige når en skal vurdere behandlingsrespons og sykdomsaktivitet i forløpet. Også calprotectin korrelerer med sykdomsaktiviteten og radiologisk progresjon (Jonsson MK, 2017).

-Celletellinger: Ved høy sykdomsaktivitet foreligger ofte en inflammasjons-anemi. Sykdomsaktiviteten målt med CRP og SR vil samsvare med reduksjonen i Hb. Noen kan ha ledsagende jernmangel-anemi som diagnostiseres ved kombinasjonen av høy transferrin reseptor (> 2,5 mg/L) og lavt serum ferritin (< 50 mikrogram/L). I motsetning til ferritin er transferrin reseptor er uavhengig av inflammasjon. Årsaken til inflammasjons-anemi er delvis hepcidin-indusert påvirkning av jern-metabolismen og redusert produksjon av erythropoietin (EPO). Vennligst les mer om anemi i eget kapittel. Behandling av inflammasjons-anemi rettes først og fremst mot sykdomsaktiviteten. Utenom hemoglobin måles antall leukocytter (hvite blodlegemer). Årsaken er å utelukke leukopeni,  særlig neutropeni ved differensialtellingen. Leukopeni kan forårsakes av Feltys syndrom (neutropeni, splenomegali, destruktiv RA), large granular lymphocyte (LGL) -syndrom,   medikamenter, sykdom i benmarg eller perifert i blodet (Gazitt T, 2017). Neutropeni øker risiko for infeksjon. Leukocytose med neutrofili ses ved kortikosteroid-behandling og i blant ved sykdomsresidiv. Årsaken er økt mobilisering fra depoter i benmarg. Leukocytose med neutropeni kan også indikere bakteriell infeksjon. Trombocytose følger ofte sykdomsaktiviteten / inflammasjonen, men bakenforliggende er mindre klare. Trombocytopeni ses ved Feltys syndrom og som bivirkning på noen medikamenter (Farr M, 1983).

-Lever-enzymer og Hepatitt-antistoff: Før behandling med metotreksat og flere andre medikamenter utelukkes tegn til leversykdom, inklusiv hepatitt B og -C. Forhøyet ASAT kan også skyldes myositt. Ev. supplerende måling av kreatin-kinase (CK) anbefales. Andre årsaker til høye leverenzymer er multiple og inkluderer alkohol, medikamenter og malignitet i lever. Ved cholestase forventes spesielt høye alkalisk fosfatase og g-GT (Craig E, 2017).

-Kreatinin og nyrefunksjonsprøver: Kreatinin i blodet er et mål på nyrefunksjonen. Ofte supplerer laboratoriet med estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR). Nyrefunksjonen er viktig for utskillelse av medikamenter, inklusiv metotreksat, som ved svikt raskt akkumuleres i blodet og medfører toksisitet. Ved glomerulonefritt, amyloidose eller annen nyresykdom kan store mengder protein (mest albumin) utskilles gjennom nyrer (urin). Albumin-nivået i blodet synker og medfører risiko for alvorlige komplikasjoner (Kapoor T, 2018).

-Andre: Urinsyre måles med tanke på urinsyregikt som differensialdiagnose. Av samme grunn tas ofte CK (myositt/artritt-overlapp). Elektroforese og immunglobulin G (IgG) måles for å utelukke mangeltilstander med økt infeksjons-risiko (eget kapittel om ervervet immunsvikt). Før immunsuppressiv behandling skal tegn til tuberkulose utelukkes (IGRA), røntgen thoraks.

Immunologiske  undersøkelser

-Anti-CCP antistoffer og Revmatoide faktorer (RF): Proteiner som inneholder endret arginin som via PAD enzym blir citrullin. En lignende prosess ses ved at lysin blir til homocitrullin via cyanat enzym. Prosessene medfører at immunceller ikke gjenkjenner proteiner som eget vev (selvtoleransen brytes), slik at aktive T- og B-celler går til et autoimmunt angrep. Påvisning av polyklonalt antistoff rettet mot citrullinerte antigener i synovium (inneholder bl.a. fibrin) benyttes i diagnostikken av RA. Antistoffet omfatter de tidligere spesifisiteter som anti-perinukleær faktor, anti-keratin antistoff og anti-Sa antigen.

  • Anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) (første- og annengenerasjons Anti-CCP) kan påvises hos 50-60 % (sensitivitet) av pasienter med tidlig RA (3-6 måneders sykdom), mens spesifisiteten er meget høy (95-98 %).
  • Anti-CCP kan foreligge flere år før sykdomsdebut (pre-klinisk fase) og ved palindrom revmatisme.
  • Kombinasjon med leddsymptomer medfører spesielt høy risiko for revmatoid artritt (Hensvold AH, 2015). Nye pasienter med en slik kombinasjon bør vurderes av revmatolog innen 2-4 uker, særlig der også CRP er forhøyet. Revmatoide Faktorer (RF) er ofte positive sammen med anti-CCP, men spiller en underordnet betydning.
  • Sensitiviteten stiger til 70% hos pasienter med etablert RA. Anti-CCP kan også påvises for sykdomsutbrudd. Hos pasienter med palindrom revmatisme er funn av anti-CCP er indikator på senere utvikling av RA.
  • Selv om anti-CCP har høy spesifisitet for RA, påvises antistoffet også hos enkelte med SLE (RA/SLE=”Rhupus”), Sjøgrens eller psoriasisartritt. Disse har da ofte erosiv, RA-lignende leddforandringer. Også ved aktiv tuberkulose ses anti-CCP antistoff.
  • Ved tidlig RA utvikler pasienter med utslag i anti-CCP oftere radiografisk progresjon enn CCP-negative.
  • Høye verdier av serum IgA RF og a-CCP som er assosiert med høy sykdomsaktivitet, ledd-destruksjon og insidens av ekstra-artikulære komplikasjoner.

Jansen LM, van Schaardenburg D, 2003

-Revmatoide Faktorer (RF) er auto-antistoffer rettet mot eget IgG som påvises hos 80-90 % ved erosiv RA. De kan være av IgM, IgG eller IgA type. Produseres lokalt i leddvæske og er assosiert med ekstra-artikulære manifestasjoner. Imidlertid kan slike auto-antistoffer også produseres ved ulike infeksjoner, leversykdommer, sarkoidose m.m. Videre har 1-5 % av friske personer, særlig eldre, RF i lave titere. Høye titer kan defineres som 2-3 ganger over øvre referanseområde. Data tyder på at seronegativ RA (RF-) har bedre prognose enn seropositiv RA (RF+) som i større grad assosieres med ekstra-artikulære manifestasjoner i lunger, hud og RA-vaskulitt (Derksen VFAM, 2017).

RA. Usurer på CT (a + b) og MR (c+d), men ikke på røntgen (e). Illustrasjon ovenfor: Døhn UM, Ejbjerg BJ, Hasselquist M, Narvestad E, Møller J, Thomsen HS, Østergaard M – Arthritis Research & Therapy (2008). CC BY 2.0.

-Anti-nukleære antistoffer: ANA påvises hos 25 % ved RA, men er uten spesiell betydning dersom det ikke også foreligger symptomer på systemisk bindevevssykdom som “Rhupus” ved overlapp mot systemisk lupus (Pipili C, 2009) eller ved myositt.

Bildediagnostikk

Ultralyd, computer tomografi (CT) og magnetisk resonans (MR) er etablerte metoder i RA-diagnostikken. De har mye høyere presisjon enn konvensjonelle røntgenbilder (Aletaha D, 2010).

-Røntgen: Ved RA bør en sørge for konvensjonelle røntgenbilder av begge hender og føtter for å vurdere ev. leddskader og for et senere sammenligningsgrunnlag. Røntgen thoraks tas for å utelukke åpenbar lungesykdom. Konvensjonelle røntgenbilder i cervical ekstensjon og fleksjon brukes som screening av asymptomatiske pasienter med mulig cervikale manifestasjoner.  Sykdomstegn som usurer påvises senere i sykdommen enn ved MR- og CT-undersøkelser (se nedenfor). Leddnær osteoporose er første skjelett-tegn. Smal leddspalte (brusksvinn) et tidlig tegn på erosiv sykdom. Erosjoner (usurer og cyster) utvikles i løpet av måneder/år. Destruksjoner og feilstillinger karakteriserer sluttstadiet. Larsens (Arvi Larsen) røntgengradering av leddskade var tidligere mye brukt (se nedenfor).

Larsens røntgengradering (Larsen A, 1995)

0=Normalt ledd

  1. Bløtdelshevelse / osteoporose / avsmalning
  2. En eller to erosjoner
  3. Flere erosjoner, leddspaltereduksjon
  4. Store erosjoner, leddspalten er nesten borte
  5. Totalt destruert ledd

-CT-undersøkelser: CT viser prinsipielt de samme forandringene som røntgen, men skarpere og mer spesifikt (illustrasjon ovenfor). Ulemper er ioniserende stråling som kan skade DNA i cellene, i tillegg til at undersøkelsen ikke fremstiller bløtdeler spesielt godt sammenlignet med MR og ultralyd (Døhn UF, 2007).

-Ultralyd-undersøkelser: Ultralyd benytter interaksjoner mellom vev og lydbølger til å lage bilder. Ultralydundersøkelsen kan på et tidlig tidspunkt avsløre hydrops og synovitt i tillegg til små erosjoner i skjelett og brusk tidligere enn konvensjonelle røntgenundersøkelser (Wakefield RJ, 2000). Selv om ultralyd er nyttig i utredningen, kan undersøkelsen være unødvendig tidkrevende i rutinemessig oppfølging av pasienter med kjent diagnose sammenlignet med konvensjonell oppfølging (Haavardsholm EA, 2016; Hammer HB, 2012)Vennligst les om ultralydundersøkelse også i eget kapittel

Ultralydundersøkelse av perifere ledd Ultralyd metode og atlas ved RA: Hammer HB 2011  
Ledd Leddenes posisjon
MCP 1-5 Dorsal, longitudinal. Hånden hviler på et lite bord. Fingrene er ekstendert
Håndledd, radio-carpale og intercarpale ledd Dorsal, longitudinal på nivå med lunatum capitatum
Håndledd, radio-ulnart Dorsal, longitudinal på nivå med distale ulna. Hånden hviler på et lite bord
Albue Anterior, longitudinal på nivå med distale humerus  og proksimal radius
Kne Anterior, longitudinal og lateral longitudinal av suprapatellar recess og den laterale recess. Pasienten hviler på benk med aktiv ekstendert kne
Ankel Anterior, longitudinal over midtre del av leddet. Pasienten hviler  med kneet flektert ca. 90 grader og foten hviler på benk
MTP 1-5 Dorsal longitudinalt. Pasienten hviler med kne flektert ca. 90 grader og foten hviler på benken

-MR-undersøkelser: MR-teknikken tillater vurdering av alle komponenter av leddet og nærliggende strukturer som er affisert ved artritt-sykdom. Særlig viktig er det at MR muliggjør vurdering av både den inflammatoriske prosessen og utviklingen av strukturell leddskade. MR gir informasjon som kan brukes til diagnostisering, prognostisering og monitorering av behandlingsrespons. MR er et nyttig verktøy som bør ha en viktig plass innenfor bildediagnostikk med tanke på utredning av pasienter med tidlig udifferensiert artritt eller tidlig i forløpet ved RA.

MR-undersøkelse initialt (A) viser lav bruskhøyde (pilhoder) og en begynnende usur (pil). Tre år sender ses lavere leddspalte (pilhoder) og større usurerende skjelettforandringer.  Illustrasjon: McQueen FM, McHaffie A, Clarke A, Lee AC, Reeves Q, Curteis B, Dalbeth N – Arthritis research & therapy (2014). CC BY-2.0. Bildediagnostikk er også beskrevet i eget kapittel.

Det er nå god dokumentasjon på at MR av håndledd og MCP-leddene kan brukes til å identifisere pasienter med høy risiko for erosiv sykdom. En rekke studier har vist at både MR erosjoner, synovitt og benmargsødem er prediktorer for senere strukturell skade, og det er etter hvert betydelig evidens for at MR har en rolle ved tidlig RA for å vurdere potensielle risikofaktorer. Benmargsødem bør særlig anerkjennes som en uavhengig risikofaktor for erosiv utvikling, da dette har blitt vist i to relativt store MR studier, en i en såkalt “inception-kohort” (Haavardsholm et al, ARD 2008), og en innenfor rammen av en randomisert klinisk studie (Hetland et al, ARD 2009).

MR anvendes også til å vurdere om ryggmarg og hjernestamme er påvirket.  Supplerende CT ønskes før ev. kirurgisk intervensjon (Manczak M, 2017).

Biopsi

Allerede i tidlig sykdomsfase påvises inflammatoriske celler i leddenes synoviale membran. I sykdomsforløpet utvikles en proliferasjon av monocytter og synovium blir tykker med villøse utvekster (synovitt) mot leddhulen. I revmatoide knuter/noduli kan vaskulitt i små kar påvises initialt, senere kronisk granulomatøs inflammasjon.

Diagnose og klassifikasjonskriterier

Diagnosen RA stilles vanligvis når følgende fire punkter foreligger:

  1. Inflammatorisk artritt i tre eller flere ledd
  2. Positiv anti-CCP
  3. Forhøyet CRP
  4. Ikke funn forenelig med psoriasisartritt, viral polyartritt, krystallartitt eller systemisk lupus (SLE) (se også differensialdiagnoser nedenfor)

Mange bruker også klassifikasjonskriteriene for å diagnostisere i klinisk hverdag, hvorav 2010 ACR/EULAR kriteriene er mest aktuelle (se nedenfor).

ACR/EULAR 2010 kriterier

Forutsetning for bruk av kriteriene er minst ett sikkert artritt-ledd som ikke kan forklares ut i fra annen sykdom. Sum-score på minst 6/10 er nødvendig for klassifisering av RA

A. Ledd-affeksjon Score
-Ett stort ledd (skulder, albue, hofte, kne, ankel) 0
-2-10 store ledd 1
-1-3 små ledd (med eller uten affeksjon også av store ledd) 2
-4-10 små ledd (med eller uten affeksjon også av store ledd) 3
-mer enn 10 ledd (minst ett lite ledd) 5
B. Serologi (minst ett test-resultat: med lavt menes: ≤ 3 x øvre ref. område. Høyt > 3x referanseområdets øvre grense

-Negativ RF og negativ ACPA/anti-CCP

0
-Lav-positiv RF eller lav ACPA/CCP 2
-Høy-positiv RF eller ACPA/CCP 3
C. Akutt-fase reaktanter (minst en positiv test)
-Normal CRP og SR 0
Unormal CRP eller SR 1
D. Varighet av symptomer
-mindre enn 6 uker 0
-Mer enn 6 uker 1

Kalkulator for beregning kan brukes via internett (MDcalc)

Aleta Ann Rheum Dis 2010 69 1580-8

ACR 1988 (American College of Rheumatology).  Krever minst 4 av følgende:

  1. Morgenstivhet minst en time
  2. Artritt i minst tre ledd observert av lege
  3. Artritt i håndledd, MCP eller PIP
  4. Symmetrisk artritt i håndledd, MCP, PIP el. MTP
  5. Revmatoide knuter
  6. Forandringer i håndledd eller fingre
  7. Revmatoide faktorer

Punktene 1-4 skal ha en varighet på minst 6 uker

Arnett FC, 1988

Mål for sykdomsaktivitet

Det er utarbeidet standardiserte metoder. Vennligst les i eget kapittel om skåring av sykdomsaktivitet og organskade.

Ekstra-artikulære manifestasjoner ved RA

Ekstra-artikulære manifestasjoner kan forårsakes av cytokiner i blodstrømmen og kan korrelere med morbiditet og mortalitet (Giles J, 2019). Samlet forekomst av ekstra-artikulære manifestasjoner er ca. 40%. Revmatoide noduli/revmaknuter har vært regnet som vanligst, men lungemanifestasjoner er mer alvorlig. Ekstra-artikulære manifestasjoner kan oppstå i hele sykdomsforløpet og kan indikere behov for mer effektiv behandling (Turesson C, 2003). En bør være oppmerksom på at måleinstrumenter i form av spørreskjema som brukes i revmatologisk praksis ikke alltid fanger opp disse kompilasjonene.

Revmatoid Lungesykdom

Pleuravæske i høyre lunge (pseudo-chyothoraks) hos en 50 år gammel mann med anti-CCP og revmafaktorer i blodet. En måned senere utviklet han polyartritt og typisk revmatoid artritt. Illustrasjon: Yokosuka T, Suda A, Sugisaki M, Suzuki M, Narato R, Saito H, Enomoto T, Kobayashi T, Nomura K – Respiratory medicine case reports (2013) CC BY-NC-SA 3.0

Lungesykdom ved revmatoid artritt kan komme brått eller gradvis over flere år.  Pleuritt og pleuravæske er ofte ensidig med respiratoriske smerter og kan være første symptom på revmatoid artritt eller debutere samtidig med artritt (Yokosuka T, 2013). Interstitiell lungesykdom (ILD) og revmatoide noduli (revmaknuter) kan debuterer lungesykdommen før RA (Hyldgaard C, 2017), men ses vanligvis senere i forløpet. Risikofaktorer er genetisk disposisjon (MUC5B-promotervariant), høy alder, menn, tobakk, seropositivitet (RF, aCCP) (Junge PA, 2018).

Interstitiell lungesykdom (ILD) er ofte asymptomatisk ved debut, men symptomer utvikles hos 7,7% ved RA (life-time risk) sammenlignet med 0,9% hos non-RA kontroller. Lungesykdommen begynner etter RA-debut hos over 80%. Spesielt utsatt er eldre pasienter (median 64 år), menn og dem med mest alvorlig RA (Bongartz T, 2010; Kelly CA, 2014). Symptomer er belastningsdyspne og tørrhoste. Krepitasjoner ved auskultasjon. CT eller HRCT er beste metode for påvisning. Bare ca. 5% påvises ved konvensjonell røntgen thoraks (Ascherman DP, 2010). Usal interstital pneumonia (UIP) er vanligere enn nonspecific interstitial pneumonia (NSIP), og organized/organiserende pneumonia (OP) er sjelden (Kelly C, 2016). HRCT av lunger medfører lite radiologisk stråling og bør brukes for å kartlegge lunge-manifestasjoner hos pasienter med risikofaktorer og ved symptomer (Hyldgaard C, 2023). Dette gjelder anti-CCP positive tilfeller og der eventuelle lungefunksjonstester viser nedsatt lungefunksjon. Ubehandlet er det risiko for at inflammatoriske, interstitielle lungemanifestasjoner progredierer og danne irreversibel fibrose med lungesvikt på sikt (Atzeni F, 2014).

RA-ILD med fordeling av radiologiske kjennetegn (Kelly CA, 2014)
Subtype % Mønster
Usual interstitiell pneumoni (UIP) 66% Fibrose og bikake-mønster (honeycombing)
Non-spesifikk interstitiell pneumoni (NSIP) 24% Mattglass som tegn på variabel alveolitt
Kryptogen organiserende pneumoni (COP) 4% Multifokale perifere fortetninger
Overlapp syndromer 6% Blandet

Caplans syndrom består av RA og pneumokoniose ofte med lunge-noduli 0,5- til flere cm i diameter. Beskrevet blant kullgruve-arbeidere i 1953 av Antony Caplan 1931, britisk lege. (Schreiber J. 2010)

Medikament-relatert lungesykdom. Det er viktig å skille revmatoid lungesykdom (se ovenfor) fra de svært sjeldne medikament-relaterte lunge-bivirkninger. RA-medikament-utløst lungesykdom er såpass sjelden at differensialdiagnoser må overveies grundig. Blant DMARDs er lungesykdom utløst av metotreksat og leflunomid (Arava) mest kjent. Mens det er mange rapporter, har prospektive studier vist svært lav forekomst eller fravær av metotreksat-pneumonitt (Fragoulis GE, 2019). Typiske symptomer begynner første året av behandlingen og omfatter dyspne, tørr-hoste og pleura-smerte. Lungefunksjonstester bekrefter nedsatt lungekapasitet og CT-undersøkelser viser oftest interstitiell lungesykdom med mattglass-fortetninger (NSIP) i begge lunger.  Lungefibrose er ikke typisk (Dawson JK, 2021).

Andre lungesykdommer som ses ved RA er astmatisk tilstand med bronkial hyperreaktivitet, bronkiolitt, follikulær bronkiolitt der HRCT viser sentrolobulære peri-bronkiale mikronoduli (<3mm) uten honeycombing. Ofte relatert til kronisk infeksjon. Obliterativ bronkiolitt med akutt start og raskt progredierende dyspne, oftest kvinner med a-CCP antistoff og mangeårig sykdom. Sulfasalazin kan være utløser. HRCT viser sentrolobulært emfysem, bronkiektasier, bronkial veggfortykkelse og mosaikk-mønster. Obstruksjon og normal DLCO ved lungefunksjonstester. Alvorlig tilstand. Revmaknuter/noduli i lunger ses ved langvarig, a-CCP positiv sykdom. Oftest ses noduli også subkutant. I lungene er lokaliseringen typisk i interlobære septa og subpleurale områder. Størrelsen varierer mellom få millimeter til flere cm i diameter. Histologisk foreligger sentral fibrinoid nekrose og palisade-dannende mononukleære celler. I sjeldne tilfeller kan knutene rupturere, medføre pleuravæske, bronko-pleural fistel og infeksjon. Differensialdiagnostisk vurderes sarkoidose, granulomatose med polyarteritt (GPA), bronkialcancer, pulmonalt lymfom, histiocytose og metastaser.

-Symptomer på metotreksat-pneumonitt 

  • Oftest innen første året fra behandlingsstart
  • Lav feber hos 90%
  • Ny hoste (akutt/subakutt)
  • Dyspne
  • Lungeforandringene går tilbake etter seponering av medikasjonen hos omtrent 50%.

TNF-hemmere og leflunomid (Arava) kan en sjelden gang utløse lungesykdom. Spesielt utsatt er pasienter med forutgående lungesykdom, røkere, alder over 60 år og ved hypoalbuminemi. Det mangler (pr 2023) data fra kontrollerte studier, men forsiktighet med disse medikamentene ved kjent RA-ILD bør utvises i tråd med anbefalinger fra British Society for Rheumatology (Holroyd CR, 2019).

Utredning av lungemanifestasjon. Anamnese (belastningsdyspne, tørrhoste, ubehag) og klinisk undersøkelse (auskultasjon). Lungefunksjonsundersøkelser (flere i forløpet for vurdering av mulig progresjon), HRCT av lunger, 6-minutter gangtest. Lungelegevurderinger.

Behandlingen av RA med lungesykdom kan være med rituksimab (Mena-Vazqueres N, 2022) eller cyklofosfamid kombinert med kortikosteroider i alvorlige tilfeller. Mykofenolat eller eller tocilizumab er alternativ. Metotreksat kan i utgangspunktet være et behandlingsalternativ (Kiely P, 2019), men som ved leflunomid og TNF-hemmere unngås medikamentet vanligvis fordi ev lunge-bivirkninger vil være vanskelig å skille fra opprinnelige lunge-manifestasjoner. I henhold til den norske Felleskatalogen (2023) er metotreksat kontraindisert ved lungesykdom. En studie viste likevel at behandling med metotreksat bedret prognosen/overlevelsen ved lungemanifestasjoner ved revmatoid artritt (Rojas-Serrano J, 2017). Metotreksat brukes derfor i enkelte tilfeller, men indikasjonen (nytten overstiger risikoen) bør da dokumenteres spesielt. Vær også oppmerksom på at utprøvende behandling tilsier spesielle forholdsregler. Data fra en studie av abatacept eller JAK inhibitorer kan tyde på en stabilisering av lungemanifestasjonen er mulig (Tardella M, 2022). Anti-fibrotisk terapi med nintedanib (Ofev) kan redusere progresjonen av lungefibrose ved RA, men på lik linje med lungefibrose generelt stanser ikke utviklingen helt (Matteson EL, 2022).

Monitorering: Kontroller må tilpasses det individuelle forløpet. Ved mistanke om progresjon gjøres klinisk vurdering hyppig, for eksempel hver 3. måned og lungefunksjonstester minst en gang hvert år. HRCT vurderes avhengig av klinikk og eventuell forverring av lungefunksjon.

Prognosen ved lungemanifestasjon er ved NSIP- generelt bedre enn ved UIP-mønster på CT av lungene (Yunt ZX, 2017).

Andre ekstra-artikulære RA-manifestasjoner

Hud. Ved undersøkelse av huden skal en være oppmerksom på revmatoide knuter (noduli, revmaknuter) som er vanligste hud-manifestasjon og ses på ekstensor-siden av blant annet albuer og fingre ved seropositiv RA. Andre hud-symptomer er periungual inflammasjon, ulcerasjoner og digitalt gangren ved iskemi (Cojocaru M, 2010). Vaskulitt i huden (illustrasjon nedenfor) ses ved langvarig og alvorlig sykdomsforløp, oftest hos RF/anti-CCP positive pasienter. Små blødninger langs neglene (periungual inflammasjon) er også en form for vaskulitt. Vaskulitt i slike små kar medfører små subkutane blødninger, men er ofte uten behandlingsmessig betydning. Vaskulitt i større kar kan medføre større, alvorlige  nekroser (vennligst se også eget kapittel om iskemi).

Øye-symptomer i form av tørrhet (sicca, xeroftalmi) forekommer hos ca. 10%, ofte kombinert med munntørrhet (xerostomi) ved sekundært Sjøgrens syndrom. Skleritt er en mer aggressiv øye-manifestasjon som medfører smerter, rødhet, tynne sklera og synstap på sikt dersom behandling uteblir. Episkleritt og keratitt ses også (Giles JT, 2019).

Hjertesykdom er assosiert med RA fordi mange hjertestrukturer er involvert i patologiske prosesser, inklusiv aterosklerose, arteriell stivhet, koronararterie-arteritt, hjertesvikt, sykdom i hjerteklaffer og fibrinøs perikarditt (Roman MJ, 2007).  Perikarditt kan medføre brystsmerter, særlig når pasienten ligger på ryggen. Inflammasjonen ved RA er en kardiovaskulær risikofaktor for aterosklerose i seg selv, og den øker med høy sykdomsaktivitet (Myasedova E, 2016). Samlet sett har pasienter med RA en 1,5-2,0 ganger økt risiko for hjerteinfarkt sammenlignet med tilsvarende befolkning ellers. (Schieir O, 2017). Trenden er imidlertid fallende (Alsing CL, 2023). Eventuelle symptomer på iskemisk koronar hjertesykdom vurderes sammen med kartlegging av supplerende faktorer som røking, diabetes, hypertoni og høyt kolesterol (Semb AG, 2020). 

Revmatoid artritt (RA) med vaskulitt- leggsår (a), svanehalsdeformitet (b) og knapphullsdeformitet. Illustrasjon: Soumya Jagadeesan and Padmanabha Shenoy. Indian Dermatology Online Journal, CC BY-NC-SA 3.0

Primære nyre-manifestasjoner som glomerulonefritt og interstitiell nyresykdom er sjeldne ved RA, men er er rapportert ved samtidig vaskulitt og nevropati (Nadkar MY, 2001). Dessuten forekommer nyreskade ved RA forårsaket av medikamenter. Medikament-anamnese, undersøkelse av blodtrykk og urin er derfor viktig. Nyre-amyloidose (sekundær type SAA) er blitt en sjelden komplikasjon, men forekommer ved mangeårig aktiv RA når den ikke er blitt tilstrekkelig behandlet (Shinichi IADA, 2002).  

Perifer nevropati ses hos enkelte med RA. Anamnesen avdekker symptomer på vedvarende redusert sensibilitet- eller krafttap. Vanligst er carpaI tunnel syndrom / canalis carpi syndrom/ nervus medianus kompresjon ved håndledd (se illustrasjon nedenfor). Nervus medianus kan utsettes for kompresjon også under dens passasje gjennom muskelen proksimalt på underarmen (Pronator teres syndrom). Også nervus tibialis kan klemmes av. Dette skjer dorsalt om mediale malleol og gir smerter i tær, hæl og fotsåle. Nervus ulnaris kan affiseres, oftest i albueområdet ved sulcus nervus ulnaris. I tillegg kan nevrogene smerter og utfall forårsakes av cervical myelopati som er viktig å avklare (se ovenfor) (Nadkar MY, 2001). 

CNS / hjerne og ryggmarg forventes ikke å være direkte påvirket av RA, selv om CNS-vaskulitt, RA-noduli, meningitt og TNF-α hemmer-indusert demyeliniserende sykdom er rapportert (Atzeni F, 2018). Epidemiologiske studier har faktisk vist redusert forekomst av Alzheimers sykdom. Noen har foreslått at medikamenter som NSAIDS, DMARDs eller TNF-α hemmere er av betydning (Policcchio S, 2017), men årsaken er ennå uklar. Det forskes på om pro-inflammatoriske interleukiner og GM-CSF i cerebrospinalvæsken er av betydning, fordi disse ofte er forhøyet ved RA. I så fall kan det være av behandlingsmessig interesse ved Alzheimers sykdom (Taipa R, 2019). (Vennligst se også eget kapittel om cerebral iskemi)

Hematologiske symptomer og kliniske tegn undersøkes, hvorav anemi påvises oftest. Anemi kan forårsakes av gastrointestinal blødning  relatert til NSAIDs. En finner da mikrocytær anemi med lav MCV. En vanligere årsak ved aktiv RA er imidlertid hepcidin stimulering på grunn av inflammasjonen. Dermed hemmes transporten av jern (Chen Y, 2021). Også neutropeni, eosinofili, trombocytopeni, trombocytose og hematologisk malignitet forekommer, delvis primært relatert til sykdommen og til anti-revmatiske medikamenter. Feltys syndrom består av leukopeni og splenomegali og signaliserer ofte alvorlig sykdom. Litteratur: Cojocaru M, 2010; Turesson C, 2013

Andre typer RA (atypisk revmatoid artritt)

-Tidlig RA: Definisjonen av tidlig revmatoid artritt er variabel. En studie som inkluderte også norske pasienter definerte tidlig RA blant pasienter over 18 års alder med symptomvarighet under to år og med revmafaktor eller a-CCP antistoff eller forhøyet CRP (Hetland LM, 2020). “Veldig tidlig artritt” kan defineres som sykdomsvarighet (fra debut av aktuelt førts symptom) på < 12 uker. Begrepet er hensiktsmessig fordi enkelt allerede i løpet av denne tiden utvikler erosjoner og leddskade (Bosello S, 2010). Typisk for tidlig RA er debut med smerte og stivhet eller hevelse i flere ledd (Singh JA, 2012). Diagnose baseres på symmetrisk artritt i MCP-, PIP- og MTP-ledd og høyt titer av anti-CCP, revmafaktorer (RF), økt CRP og senkningsreaksjon (SR) (Radu R-F, 2021). For å hindre leddskader er  tidlig behandling essensielt (Sundlisæter NP, 2018), men i praksis sliter revmatologer med forsinkelser før pasientene kommer til spesialist-vurdering. Ventetider settes sammen av at pasienter venter før de kontakter fastlege. Fastlegen bruker tid på utredning og henvisning og sykehus/spesialist har ventetid. Uten spesielle tiltak kan den samlede ventetiden er overstiger tids-definisjonen på tidlig artritt (Palm Ø, 2004). Det er derfor opprettet tidlig artritt-klinikker uten ventetider for spesialist-vurdering (Nisar MK, 2019). Klassifikasjonskriteriene for RA (2010) er ikke like gode for klassifisering av tidlig artritt som ved etablert sykdom (Mjaavatten MD, 2013), EULAR har derfor utarbeidet egne retningslinjer (Combe B, 2016).

-Seropositiv RA versus seronegativ RA: Seropositiv RA  (anti-CCP eller RF positiv) er den klassiske typen og utgjør 80-90% av alle RA. Man regner seropositivitet som tegn på et forventet mer alvorlig, destruerende sykdomsforløp, men data er motstridende. En norsk studie viste at også seronegativ RA utvikler erosjoner og leddskade og at behovet for behandling er like stort som ved seropositiv RA (Norberg LG, 2018). Når en vurderer pasient-rapporterte utfall som inkluderer fysisk funksjon og redusert arbeidsevne er det ingen forskjell mellom seropositiv og seronegativ RA (Boer AC, 2018).

Diagnostiske kriterier for seronegativ RA

  1. ACR kriteriene (1-4)
  2. Radiologiske forandringer
  3. Sykdomsvarighet i minst 3 år hvor mange pasienter er testet negativ for RF x 3
  4.  Eksklusjon:

Litteratur Gran & Husby J Rheumatol 1987, 14; 1079-81

-Non-erosiv RA: RA uten utvikling av erosjoner etter flere års sykdom. Tvilsomt om dette i de fleste tilfeller er revmatoid sykdom. Sjekk differensialdiagnoser (se nedenfor).

-RA hos eldre personer/Senil RA: Alders-debut over 60-65 år. Opprinnelig beskrevet som benign form, ofte lite eksudativ og seronegativ. RS3PE, erosiv (azotemisk) osteoarthropati og polymyalgia revmatika er hyppigste feilkilder og differensialdiagnoser. Kalles også LORA (Late Onset RA) (Korkmaz C, 2017). Kjennetegn på RA hos eldre er mer akutt debut, mer systemisk inflammasjon og polymyalgia revmatika-lignende symptomer, affeksjon av store ledd, dårligere prognose (komorbiditet, polyfarmasi, kognitiv dysfunksjon, depresjon, falltentendens. Biologisk er IL-6 og CRP høyere, TNF∝ og revmafaktorer lavere (Serhal L, 2020).

-Malign eller Systemisk RA: Aggressiv sykdomsform som tydelig viser et RA er en systemsykdom. Ofte menn, gjerne aldersdebut i 60 – 70 årene, lite eksudativ synovitt, hyppig serositt (pleuritt, perikarditt), vaskulitt og noduli. Koronar angiitt, polynevropati, interstitiell Iungesykdom, glomerulonefritt, episkleritt og skleritt kan utvikles. Vekttap hos 80 %. Systemisk RA: Lilleby V & Gran. Tidsskriftet 1997; 117: 4223-5. 

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnosene er mange, spesielt når anti-CCP er negativ (seronegativ RA er beskrevet nedenfor). Nærmere diagnostisering kan gjøres ut i fra antall affiserte ledd og deres lokalisering. Monoartritt, Oligoartritt, Polyartritt (vennligst se eget kapittel om artritt-diagnoser).

Forskjell mellom psoriasisartritt (PsA) og RA:  Tabell tilpasset etter Coates LC, Clinical Medicine 2017
Symptomer PsA RA
Antall affiserte ledd 30-50% har oligoartritt Polyartritt vanligst
Ledd-affeksjon Hvilket som helst, inkludert DIP Ikke DIP ledd
Entesitt Klinisk hos 60-80% Uvanlig
Daktylitt Klinisk hos 30% Uvanlig
Aksial affeksjon Aksial fenotype Erosiv cervikal affeksjon
Kutan / negle affeksjon Psoriasis: 80% hud, 60% negler Ikke økt forekomst
Serologiske antistoff RF og CCP vanligvis negative RF og CCP oftest positive
Bildediagnostikk Peri-ostal ny benformasjon Erosjoner og osteopeni

Inflammatoriske sykdommer

Behandling

Pasient med RA. Undersøkelse av føttenes MTP-ledd (a) med ultralyd bekrefter god behandlingseffekt av biologisk legemiddel. i form av en TNF-hemmer. Plantar transvers vurdering (b) og longitudinalt plantart snitt (c).  Bowen CJ, Edwards CJ, Hooper L, Dewbury K, Sampson M, Sawyer S, Burridge J, Arden NK – Journal of foot and ankle research (2010). CC BY 2.0 DEED

Overordnede behandlingsprinsipper ved RA tilsier at pasienten skal være deltakende i valg av behandling og at denne styres etter sykdomsaktivitet, pasientsikkerhet, komorbiditet og sykdomsforløp. Revmatologer er spesialistene som vanligvis initierer og følger opp spesifikk medikasjon (Smolen JS, 2020).

Kosthold/ ErnæringPasienter er opptatt av hva de selv kan gjøre for å redusere konsekvenser av RA og råd om kosthold er etterspurt (Gioa C, 2020).

Mikrobiota er tarmflora som kan ha betydning for sykdommens forløp. Det er ennå uklart om RA kan behandles ved på påvirke mikrobiota (Zhao T, 2022). 

Tverrfaglig behandling: Revmatologisk behandling bygger på tverrfaglig samarbeid. De viktigste gruppene er fysioterapeuter, ergoterapeuter, sosionomer og sykepleiere (Steultjens EJM, 2002).

Medikamenter: Over de siste dekader har behandlingsmulighetene for revmatoid artritt endret seg dramatisk. Metotreksat ble som csDMARD (conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug) først brukt mot RA i 1962 og anvendt mer utstrakt fra 1980-tallet. Fra slutten av 1990-tallet tilkom TNF-hemmere og senere andre biologiske legemidler (bDMARD, biological disease modifying antirheumatic drug), samt målrettede små molekyler (targeted synthetic disease modifying drugs, tsDMARDs) i form av JAK-hemmere. Kortikosteroider (prednisolon) brukes initialt, men dosene reduseres raskt, og behandlingen avsluttes tidligere enn før.

Behandlingsmålet har endret seg over tid fra lindring av symptomer til å være remisjon. Remisjon defineres ved fravær av tegn til aktivitet og progresjon i sykdommen. Dessuten har en som mål å hindre at varig leddskade oppstår. Fra å følge sykdomsforløpet over flere måneder under mono-terapi med NSAIDs begynner pasientene nå oftest med et csDMARD, i første rekke metotreksat, straks diagnosen er sikker. Injeksjon med et kortikosteroid (ofte Lederspan) gjøres i betente ledd ved behov. Tiden før skade oppstår omtales ofte som “window of opportunity”. Denne perioden var tidligere beregnet å vare i inntil to år, men senere studier regner heller de første 12 uker fra symptomdebut (Burgers LE, 2019). Hvis behandlingen med metotreksat eller tilsvarende csDMARD ikke har tilstrekkelig effekt i løpet av 3 måneder, eller en ikke har oppnådd remisjon etter 6 måneder, intensiveres helst behandlingen. Samtidig vurderes på ny at diagnosen og behandlingsindikasjonene er riktige. En velger ofte å legge til biologisk behandling (bDMARD), for eksempel injeksjoner med TNF-hemmer som adalimumab eller etanercept. Dersom denne ikke tåles, effekten usikker eller kontraindikasjoner foreligger, er en JAK-hemmer (tsDMARD) et aktuelt alternativ (Smolen JS, 2023). Behandlingsprosedyre er mer detaljert beskrevet i Metodeboken til Norsk Revmatologisk Forening.

De nyere behandlingsmetodene har medført bedre fysisk funksjon og prognose. Det er nå et realistisk behandlingsmål å oppnå sykdomsremisjon uten radiografisk skade eller progresjon. Utfordringer er å unngå medikamentelle bivirkninger, oppnå at pasientene følger anbefalte råd om sykdomshåndtering og behandling og at kostnadene holdes under kontroll. Det er vist at pasientene gjennomfører behandlingen i større grad etter intensjonen (bedre compliance/adherence) når de selv er med på behandlingsvalget (shared decision making) (Barton JL, 2020). Noen pasienter har imidlertid meninger om sykdommen og behandlingen som ikke er i overensstemmelse med aktuell kunnskap. Det er revmatologens rolle å sørge for tilpasset informasjon til den enkelte, slik at pasienten får et riktig grunnlag for forståelse av sykdoms-mekanismer og behandlingsprinsipper. På denne måten unngås uheldig auto-seponering eller manglende oppfølging fra pasientens side som årsak til behandlingssvikt. Mange revmatologiske avdelinger tilbyr tilrettelagte kurs for pasienter og ledsagere og det arrangeres møter og kurs i samarbeid med pasientorganisasjonene. I tillegg ligger pasientinformasjon om sykdommer på Norsk Revmatikerforbunds hjemmesider. Informasjon om legemidler kan hentes fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen. Når behandlingen styres av spesialist i revmatologi og etter anbefalte retningslinjer, viste norske data mellom 2000 og 2010 at remisjon oppnås hyppigere, noe som er avgjørende for god prognose (Aga AB, 2013).

Før behandlingen er det viktig å informere pasienten om hensikten med behandlingen og hvorledes medikamenter virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer for behandling er et godt utgangspunkt for medikamentvalg. I tillegg gjøres individuell vurdering (tilpasset legemiddelbehandling) i forhold til alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditet, vaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

AnalgetikaDe fleste pasientene med RA trenger symptomatisk behandling med analgetika i tillegg til NSAIDs og DMARDs. Paracetamol-preparater er i utgangspunktet første valg. I noen få tilfeller kan det bli nødvendig å bruke opiater eller kombinasjonspreparater, men langtids bruk må unngås på grunn av tilvenningsfare (NICE Guideline, 2018). Vennligst les mer om analgetika i eget kapittel.

NSAIDsDisse er blant de eldste medikamentene vi bruker mot smerte, feber og inflammasjon ved at de hemmer prostaglandin-syntesen. NSAIDs har en raskt innsettende effekt (timer), men influerer kun på symptomene i inflammasjonsprosessen. De reduserer dermed ikke sykdomsaktiviteten eller sykdomsutviklingen på sikt. Ved aktiv RA kombineres NSAIDs nesten alltid med DMARDs. De forskjellige NSAIDs er omtrent likeverdige hva gjelder effekt, men skiller seg i halveringstid. (NICE Guideline, 2018). Vennligst les mer om NSAIDs i eget kapittel.

KortikosteroiderPrednisolon eller tilsvarende kortikosteroid kan benyttes i tiden før respons på DMARDs (“brid­ging”), ved akutte eksaserbasjoner og ved noen ekstraartikulære manifestasjoner. Ofte er en lav- moderat høy startdose Prednisolon (10-30mg / dag) med gradvis nedtrapping og avslutning innen få måneder tilstrekkelig. Det forutsetter oppstart med metotreksat eller annet DMARD (se nedenfor) samtidig med Prednisolon. En sammenligning av initiale prednisolon-doser på 10mg og 60 mg/dag viste på gruppenivå ikke bedre nytte av 60 enn av 10mg (Krause D, 2022). En må imidlertid ta høyde for individuelle sykdomsforløp og tilsvarende tilpasset behandling. Vennligst les mer om kortikosteroider i eget kapittel.

Intraartikulære injeksjoner: En har generelt en liberal holdning til intra-artikulære injeksjoner med kortikosteroid (triamcinolon, Lederspan). Teknikken læres under tjenestetiden som LIS-lege. Injeksjonsmetoder for noen av de vanligste leddene er vist i eget kapittel om leddpunksjon og injeksjonsbehandling. Injeksjonene kan med fordel styres ultralyd-veiledet for best treffsikkerhet (Norberg LB, 2018).

DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs): DMARDs kan deles inn i tre hovedgrupper: 1) konvensjonelle syntetiske DMARDs (csDMARDs, 2) biologiske legemidler (bDMARDs) som er proteiner og 3) målrettede (targeted) syntetiske molekyler (tsDMARDs) som omfatter Januskinase hemmere (JAK-hemmere). Mens csDMARDs er tatt i bruk etter mange års utprøvende, empirisk  erfaring, er bDMARDS og tsDMARDs designet i laboratorier for å hemme spesifikke deler av immunsystemet, slik som de pro-inflammatoriske cytokinene og interferoner.  csDMARDs settes inn med en gang en sikker diagnose med sykdomsaktivitet foreligger. Det er ønskelig at denne perioden ikke overstiger 4-6 uker. Det er en spesialistoppgave å beslutte oppstart med DMARDs.

Tester og vaksiner før oppstart av ethvert DMARD bør det utføres blodprøver. Disse kan omfatte hematologisk status, leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. Pasienter med kronisk viral hepatitt har overhyppighet av hepato-toksisitet. Rtg thoraks tas for å ha et utgangspunkt dersom det under behandling med metotreksat skulle oppstå pulmonale symptomer. Pasientene bør også vurderes for vaksinering mot influensa og pneumokokker, samt hepatitt og andre hvis risiko for infeksjon foreligger. Den relativt nye herpes zoster-vaksinen, Shingrix, kan også anbefales til utsatte grupper (Winthrop KL, 2022).

Vanligvis begynnes sykdomsdempende (DMARD) behandling med metotreksat i doser opp til 25mg/uke. Metotreksat har vært brukt mot RA i 50 år, men er fortsatt en hjørnesten i behandlingen av flere grunner.

  1. 25-40% har god effekt av metotreksat alene og kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig RA.
  2. Sammen med biologiske legemidler øker metotreksat behandlings-effekten.
  3. Metotreksat reduser utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler (se nedenfor).

Bivirkninger som kvalme, hårtap, stomatitt og hepato-toksisitet kan forebygges med profylaktisk folsyre 1mg/dag eller 10mg/uke. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018).

Blant kontra-indikasjoner er leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) og svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa / Bactrim (mot infeksjon).

Det forventes å ta 6-8 uker før behandlings-respons med csDMARDs inntreffer. Hvis det er behov for rask reduksjon av inflammatorisk aktivitet brukes Prednisolon 5-15 mg/dag i mellomtiden (“bridging”, se ovenfor). Kortikosteroider er beskrevet i eget kapittel

Andre csDMARDs. Alternativer til metotreksat (se ovenfor) som DMARD er sulfasalazin (Salazopyrin) og leflunomid (Arava) (Smolen JS, 2023). Andre DMARDs som azathioprin (Imurel), ciclosporin (Sandimmun Neoral) og mykofenolat (CellCept) har vanligvis mindre effekt mot artritt og brukes i dag fortrinnsvis ved ekstra-artikulære manifestasjoner. I spesielle tilfeller benyttes kombinasjonsbehandlinger med metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorokin og perorale kortikosteroider som alternativ til kombinasjon med biologisk legemiddel (Kerrigan SA, 2020).  Dersom pasienten er i vedvarende remisjon og supplerende behandling med kortikosteroider er avsluttet, vurderes om csDMARDs kan trappes ned og avsluttes (Smolen JS, 2023). Vennligst ler mer om csDMARDs i eget kapittel.

Biologiske legemidler (bDMARDs): Generell indikasjon er pasienter med aktiv sykdom som ikke har respondert med effekt eller remisjon på ett eller flere csDMARDs innen 3- 6 måneder.  Mye brukt er TNF-hemmere som etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab og certolizumab pegol (Wysocki T, 2022). Virkning på sykdomsaktivitet forventes i løpet av få uker. Blant bivirkninger er økt infeksjonsrisiko, blant annet oppbluss av latent tuberkulose (Zhang Z, 2017). Anakinra (Kineret) er en IL-1 hemmer som har RA som indikasjon. Sammenlignet med andre bDMARDs er effekten imidlertid dårligere (Nikfar S, 2018), slik at den i praksis er lite brukt mot RA. Dersom sykdommen er i vedvarende remisjon og supplerende behandling med kortikosteroider er avsluttet, vurderes om bDMARDs kan trappes ned og avsluttes, særlig hvis pasienten også bruker et csDMARD (Smolen JS, 2023 ). (Vennligst les mer om biologiske legemidler i eget kapittel.)

JAK-hemmere (tsDMARDs): Når biologiske legelider ikke har tilstrekkelig virkning eller ikke tolereres, kan JAK-hemmere være et aktuelt behandlingsvalg (Goll GL, 2020). Bruken forutsetter at risiko for potensielle bivirkninger er vurdert på forhånd. Disse omfatter kardiovaskulær sykdom, hudkreft (adjudicated nonmelanoma skin cancer) og infeksjoner (Ytterberg SR, 2022; Smolen JS, 2023 ). Generelt utvises forsiktighet blant pasienter over 65 års alder, ved kjent kardiovaskulære risikofaktorer (koronar hjertesykdom, aterosklerose og tidligere kardiovaskulær hendelse som myokardinfarkt, iskemisk slag, tromboembolier), røkere og ved høy kreft-risiko. Tofacitinib (Xeljanz), baricitinib (Olumiant), upadacitinib (Rinvoq) og Jyseleca (filotinib) er tabletter som intracellulært hemmer JAK-kinase (JAK1, 2 og 3, samt TYK2 / tyrosinkinase 2) i patogenesen av RA (Genovese MC, 2016). Effekten og indikasjonene kan sammenlignes med biologisk behandling (Combe B, 2021). Noen av bivirkninger er omtrent som for de biologiske legemidlene. Dette inkluderer økt infeksjonsrisiko, forhøyede leverfunksjonsprøver, neutropeni og hyperlipidemi. Mer spesifikk bivirkning er økt forekomst av herpes zoster (Taylor PC, 2019). Dersom sykdommen er i vedvarende remisjon og supplerende behandling med kortikosteroider er avsluttet, vurderes om tsDMARDs kan trappes ned og avsluttes, særlig hvis pasienten også bruker et csDMARD (Smolen JS, 2023 ). Vennligst les mer om JAK-hemmere i eget kapittel

Cervikal manifestasjon. Ved påvist instabilitet kan stiv nakkekrage beskytte mot spinal kompresjon ved uheldige bevegelser. Myk nakkekrage har trolig liten nytte. Det er usikker om øvelser for å styrke av nakkemusklene er nyttig. NSAIDs eller lette analgetika mot smerter. Kirurgisk behandling (revmakirurgi/nevrokirurgi) vurderes ved glidning over 8 millimeter, og/eller symptomer på myelopati (kraftsvekkelse, smerter i bakhodet / parestesier). Kirurgisk stabilisering har vanligvis få komplikasjoner, de fleste oppnår mindre symptomer (Wolfs JF, Kloppenburg M, 2009). Ubehandlet er komplikasjoner assosiert med dødelighet (Riise T, 2001).

Revmakirurgi omfatter  synovektomi, artroskopi, osteotomi, artroser, metatarsal hode excision artroplastikker eller innsetting av totalproteser (Trieb K, 2009). Vennligst les om revmakirurgi i eget kapittel.

Statiner. Data tyder på at RA-relatert kardiovaskulær sykdom kan reduseres ved å redusere serum-kolesterol, men også via angioprotektive, antiinflammatoriske og anti-oxidative effekter. Utenom optimal klassisk RA-behandling og kontroll på komorbiditet, kan statiner vær et gode forbyggende medikamenter for pasienter med revmatoid artritt (Soulaidopoulos S, 2018).

Oppfølging under behandling

Hensikten med å følge opp pasienten er å justere behandlingen slik at sykdommens aktivitet og progresjon er fraværende eller lavest mulig, uten at vesentlige bivirkninger oppstår. En ønsker gjerne å oppnå på forhånd avtalte behandlingsmål (“treat to target”). Slike behandlingsmål kan også omfatte reduksjon av utmattelse/fatigue. Oppnås reduksjon av høy sykdomsaktivitet, bedres ofte også fatigue. I enkelte tilfeller forløper imidlertid fatigue/utmattelse uavhengig av andre symptomer og undersøkelsesfunn (Uhlig T, 2018) og kan i blant være betinget i depresjon (Michelsen B, 2017).

Det er en spesialistoppgave å vurdere når behandlingen med DMARDs skal starte, men også når den skal avsluttes.
  • Ved aktiv sykdom er kontroll hos spesialist eller spesialavdeling hver 1-3 måned aktuelt. Hensikten er å justere behandlingen etter sykdomsaktivitet og ev. komplikasjoner slik at en oppnår behandlingsmålet raskest mulig og med færrest mulige bivirkninger. Tett revmatologisk oppfølging under perioder med høy sykdomsaktivitet er vist å bedre prognosen (Burmeister GR, 2017). Kliniske undersøkelser av ledd (leddstatus) er i forløpet essensielt for vurdering av sykdomsaktivitet. Supplerende undersøkelse med ultralyd kan avdekke subkliniske forandringer, men er mer resurskrevende og fører ikke til bedre resultater (Sundin U, 2020).
  • Når remisjon eller lav sykdomsaktivitet er nådd, kan  sykdommen følges opp hver 3-12 måned så lenge det er behov for sykdomsdempende behandling (Smolen JS, 2016, EULAR).
  • Dersom RA er i vedvarende remisjon uten DMARDs eller annen sykdomsdempende behandling, velger en ofte å avslutte oppfølgingen hos spesialist.
  • Før operasjon er det litt ulike prosedyrer. Tyske anbefalinger  (Albrecht K, 2022) foreslår:
    • Kortikosteroider som prednisolon forsøkes redusert 2-3 måneder før inngrepet, til lavest mulig dose, helst <10mg/døgn.
    • Metotreksat-dosen bør være ≤ 15/mg/døgn
    • Leflunomid (Arava) kan vaskes ut etter prosedyre, dersom spesiell høy infeksjonsrisiko foreligger.
    • Azathioprin (Imurel, mykofenolat og ciclosporin A kan settes på pause 1-2 dager for inngrep
    • Biologiske legemidler (bDMARDs) settes på pause i minst ett doseringsintervall (eller for TNF-hemmere anbefalt å stanse TNF-hemmere avhengig halveringstiden (stanse minst 2 ganger halveringstiden) for det enkelte medikament ihht norske prosedyrer)
    • JAK-hemmer (tsDMARD) stanses 3-4 dager før større inngrep.
    • Apremilast (Orencia) kan kontinueres
  • Etter operasjoner gjøres re-startes biologiske legemidler i form av TNF-hemmer generelt 2 uker etter inngrepet, men avhengig av postoperativt forløp ihht norske prosedyrer.

Sykdomsaktiviteten vurderes ved en kombinasjon av anamnese, klinisk undersøkelse og blodprøver med CRP eller senkningsreaksjon (SR). I tillegg kan en bruke standardiserte verktøy som DAS 28, SDAI eller CDAI. Disse omfatter vurdering av antall hovne og ømme ledd, smerteskala, CRP og/eller SR, legens og pasientens vurdering. I den grad en anser sykdomsaktivitet for en objektiv størrelse, er det en ulempe at også subjektive mål inngår i skåringene. Spørreskjema der pasienten selv estimerer sin sykdom (patient-reported outcome measures = PROMS) som Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) -score brukes også i økende grad (Holte K, 2018). En bør imidlertid være oppmerksom på at generalisert non-inflammatorisk smerte som er vanligere ved RA enn i befolkningen ellers (Ranzolin A 2009; Wolfe F, 2011) kan medføre høyere skår enn den inflammatoriske tilstanden tilsier (Pollard LC, 2010). Vennligst se også kliniske verktøy for skåring av sykdomsaktivitet og skade i eget kapittelI regi av OMERACT er det utviklet et skåringssystem (RAMRIS) for resultater av MR-undersøkelser (Østergaard M, J Rheum 2017). Tilsvarende for ultralyd: Ultralyd metode og atlas ved RA: Hammer HB 2011.

Kardiovaskulær sykdom. EULAR anbefaler screening for kardiovaskulær sykdom regelmessig (minst hvert 5. år) ved revmatoid artritt. R Agca, et al 2016.

Behandling under graviditet og amming

Svangerskap ved revmatoid artritt (RA)

Andelen som får redusert artritt-aktivitet under svangerskap er ca. 60% (Jethwa H, 2019). Forverring etter fødsel ses hos 47%  (Jethwa H, 2019). Årsakene ikke er fullstendig klarlagt, men en observerer at immunologiske mekanismer bidrar til redusert inflammasjon under graviditet (Østensen M, 2015). Hensikten er trolig å øke den gravides toleranse for fremmede proteiner (føtus). De aller fleste svangerskap og fødsler ved RA forløper normalt. I en norsk studie var forekomsten av spontanaborter bare lett økt (RR 1,2 for tidlig spontanabort, RR 1,4 for sen spontanbart) sammenlignet med referansebefolkningen. Det var ikke sett økt risiko for dødfødsler (Wallenius M, 2015). Selv om mer enn mange får lavere sykdomsaktivitet eller remisjon i svangerskap vil mer enn halvparten fortsatt ha aktiv RA i siste trimester (de Man YA, 2008). Mange kvinner med RA vil derfor ha behov for behandling i svangerskap og informasjon om riktig medikamentbruk er essensielt. De første 6 måneder etter fødsel får når halvparten forverring av sykdomsaktiviteten.

Medikamenter som ikke skal brukes i svangerskap

  • Metotreksat, mykofenolat og cyclofosfamid må ikke brukes.
  • Selektive COX II hemmere mangler tilstrekkelig dokumentasjon på sikkerhet og skal ikke brukes i svangerskap. NSAIDs skal ikke brukes i tredje trimester.
  • Leflunomid, mepacrine og tofacitinib mangler tilstrekkelig dokumentasjon på sikkerhet og skal heller ikke brukes.

Medikamenter som kan anvendes i svangerskap

Andre TNF-hemmere som infliksimab og adalimumab øker konsentrasjonen i fosteret til over 100% av mors nivå via aktiv transport av IgG over placenta og skal bare brukes på streng indikasjon etter første trimester.

  • Rituksimab, anakinra, tocilizumab, abatacept, belimumab og ustekinumab har for lite dokumentasjon om sikkerhet i svangerskap og bør erstattes av annen behandling. De skal bare brukes dersom ikke annen medikasjon er aktuell for å kontrollere sykdomsaktiviteten.

Dersom biologisk behandling er gitt etter svangerskapsuke 22. skal barnet ikke ha levende vaksiner de første 6-12 levemåneder på grunn av mulig nedsatt immunforsvar.

Götestam Skorpen C et al , Ann Rheum Dis,  2016

Samaritano LR, 2020

Medikamenter som ikke skal brukes ved amming

  • Metotreksat, mykofenolat mofetil, cyclofosfamid, leflunomid, tofacitinib og COX-II hemmere utenom celecoxib
  • Tilstrekkelige data for sikkerhet mangler for rituksimab, anakinra, belimumab, ustekinumab, tocilizumab og abatacept og bør ikke brukes ved amming.

Medikamenter som kan brukes ved amming

  • Hydroksyklorokin (Plaquenil), sulfasalazin, azathioprin (Imurel), ciclosporin, takrolimus, kolkisin, prednison/prednisolon, immunglobulin, NSAIDs og celecoxib
  • Infliksimab, adalimumab, etanercept og certolizumab

Götestam Skorpen C et al , Ann Rheum Dis,  2016

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR anbefalinger (alle)

Her et et lite utvalg for RA:

Norsk Revmatologisk Forening / Legeforeningen

Prognose

Med effektiv behandling oppnås lav sykdomsaktivitet eller remisjon hos 75-80%. Disse pasientene kan ofte fortsette å delta i normale sosiale aktiviteter og arbeid (Burmeister GR, 2017). Likevel forløper sykdommen alvorlig hos en mindre del av pasientene, og behovet for bedre medikamenter er fortsatt til stede. I utgangspunktet er det meget vanskelig å forutsi utfallet av RA i hvert enkelt tilfelle. Vedvarende høy sykdomsaktivitet, mange ledd affisert initialt, tidlig utvikling av radiologiske erosjoner og ekstra-artikulære manifestasjoner er risikofaktorer for alvorlig sykdom. Dårlig prognose korrelerer generelt også med høye verdier av serum IgA RF og a-CCP. Eldre pasienter taper lettest fysisk funksjon, selv om leddene ikke nødvendigvis destrueres mer enn hos yngre pasienter. Andre tegn på dårlig prognose er høyt antall hovne ledd, tidlige erosjoner, dårlig behandlings respons på to eller flere DMARD, RA-vaskulitt og røking.

Dødeligheten er noe økt i forhold til normalbefolkningen (Standard Mortalitets Ratio, SMR 1,5-2). En årsak er økt insidens av kardiovaskulære sykdommer som der tidligere studier har påvist en to ganger økt risiko. Denne kardiovaskulære risikofaktoren er da sammenlignbart med diabetes mellitus (van Halm VP, 2009). Økt mortalitet forårsakes også av infeksjoner og til en viss grad økt forekomst av lymfom (Naz, SM, 2007). Imidlertid er det å forvente at dagens mer effektive legemidler reduserer dødeligheten på sikt. Når en sammenligner ulike tidsepoker, ser en at 5-års mortalitet etter år 2000 er blitt lik befolkningen ellers (Laicaille C, Ann Rheum Dis 2017).

Litteratur

Chauhan K, 2022

Radu A-F, 2012

Scott DL, Lancet. 2010

Smolen JS, 2023 (EULAR anbefalinger om behandling og oppfølging)

Kerschbaumer A, 2020 (behandling)

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book