32 Revmatoid artritt (RA), leddgikt (REV 008)

Revmatoid artritt

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på revmatoid artritt (RA)

Revmatoid artritt (RA) kjennetegnes ved symmetrisk polyartritt, oftest i MCP- og PIP- og håndledd og tenosynovitt.

Diagnosen styrkes ved laboratorieprøver som viser lett-moderat forhøyet CRP og anti-CCP antistoff (ACPA).

Bildediagnostikk viser tidlige tegn til RA ved ultralyd og/eller MR-undersøkelser.

Rubens: The Holy Family with St Anne. Legg merke til hennes venstre hånd der RA – symptomer synes å foreligge (vennligst se “Historikk” nedenfor).

Læringsmål REV 008

ICD-10 M05.8 (annen seropositiv); M06.0 (seronegativ)

Definisjon

Revmatoid artritt (RA) er den vanligste kroniske betennelsesaktig leddsykdommen med en prevalens i løpet av livet på opp mot 1%. Sykdommen er klinisk dominert av polyartritt, men også ekstraartikulære manifestasjoner som kan komplisere sykdomsforløpet.

Ubehandlet medfører RA store smerter, leddskader, fysisk funksjonshemming, arbeidsuførhet og kortere livslengde. Avsmalning av leddspalter, periartikulær demineralisering og artikulære erosjoner ses ved bildediagnostikk (Schett G, 2012). Legemidler reduserer antall erosjoner og ytterligere leddskade hos de aller fleste. De kan også stanse sykdomsutviklingen helt, men ikke kurere den. Optimalt behandlingsresultat krever innsikt i sykdommen og riktig håndtering fra både pasient og behandlere (Uhlig T, 2014; Provan SA, 2020).

Historikk

Frem til år 1000 e. Kr. har vi ingen sikre rapporter om RA. I 1063 beskriver Psellus en kronisk invalidiserende RA-liknende sykdom hos Konstantin IX (980-1055). Christopher Columbus (1451-1506) antas å ha utviklet Reiters syndrom / reaktiv artritt eller RA etter sin tredje reise til Amerika. På maleriet “The Holy Family with St. Anne” (se bildet ovenfor) av den flamske maleren Peter Paul Rubens (1577-1640) synes St. Anne å ha fingerleddsartritt. Maleren beskriver sine egne artritt-symptomer i 27 brev fra årene 1622-1640.

Augustin Jacob Landre Beauvais (1772-1840) beskrev RA i sin doktoravhandling 3. august 1800 “Goutte Asthenique Primitive” hos en kvinnelig pasient (Marguerite Garnier). Sir Alfred Baring Garrod (1819-1907) skrev fra West London Hospital i sin notatbok våren 1858 om revmatoid artritt (RA). RA ble godkjent som sykdoms-navn i England fra 1922.

RA synes altså å ha dukket opp på den vestlige verdens historiske scene i middelalderen. En aktuell hypotese er at RA er en infeksiøs lidelse som spredte seg fra pre-colombianske arkaiske indianere i USA (6.500 år tilbake) og til Vest-Europa på 1700-tallet. Det er funnet symmetrisk småledds-artritt hos disse indianerne som bodde på vestsiden av Tennessee River, et område uten kontakt med immigranter før midten av 1700-tallet. Det imidlertid reist tvil om RA er en “moderne” sykdom. Det hevdes at symmetrisk kronisk destruktiv polyartritt ble beskrevet i Roma ar 100 f. Kr. og i India 500 f. Kr.

Epidemiologi

Det er observert høy prevalens hos Yakima- (6 %), Chippewa- (5,3 %) og Pima indianere (5.3 %) – lav prevalens i Japan (0,6 %), Hong Kong (0,4 %), Indonesia (0,3 %) og i Nigeria (0 %). Usikkert om dette skyldes metodevariasjon eller etniske forskjeller.

Prevalens av RA i Norge er  0,5% – 1%  av den voksne befolkningen (Kvien TK, 2004).

Årlig insidens angis 25 – 50/100 000, men kan være avtagende, særlig i løpet av 1970 og 1980-årene.  Årsaker er sannsynligvis både endrede metoder for diagnostisering/klassifisering, men også en reell reduksjon av nye sykdomstilfeller (Uhlig T, 2004)

Kvinner utgjør 2/3 av tilfellene, men ved sykdomsdebut i høy alder er kjønnsfordelingen lik.

Gjennomsnittlig debutalder ved RA er 46 år. Insidensen stiger med økende alder, i det minste frem til 65 års alder.

Sykdomsårsaker

Genetiske faktorer

Omtrent 10 % av førstegrads-slektninger (foreldre, søsken, barn) har også RA, og konkordansen hos monozygote tvillinger er ca. 15 %. Sammenhengen er størst  der det foreligger antistoff mot sykliske citrullinerte peptider antistoff (anti-CCP / ACPA). Genome-wide association studier (GWAS) har i ulike befolkninger avdekket felles disponerende genetiske faktorer som inkluderer HLA-DR45 og -DRB1, samt flere alleler (“shared epitopes”) (Klein J, 2015; Wassermann AM, 2011). Shared epitope angir en felles aminosyresekvens som finnes på ulike gen-markører.  I tillegg ses gener som bidrar til autoimmune sykdommer generelt, slik som STAT4 gen og CD40 lokus (Orozco G, 2014). Til sammen kan en anta at genetiske faktorer utgjør mer enn 50% av sykdomsårsaken ved RA, men mange av genene disponerer også for andre autoimmune sykdommer (Scherer HU, 2020).

Miljøfaktorer og epigenetikk

I patogenesen spiller også miljøfaktorer, spesielt sigarett-røking, en rolle.

Epigenetiske faktorer som regulerer genekspresjonen uten å involvere endringer i nukleotid sekvensen er en interessant forbindelse mellom genetisk disposisjon og miljøfaktorer som til sammen kan bidra til sykdommen Klein J, 2015.

Patogenese

Leddskade

RA histologi fra ledd. Hyperplasi av intima. Flere lag synoviocytter (høyre bilde). Lymfocytt og plasmacelle-infiltrater og angiogense.

Tidlig i sykdomsprosessen begynner en synovial inflammasjon som utløses av et hittil ukjent agens. Etter hvert blir synovialhinnen hypertrofisk, ødematøs og utvikler villøse projeksjoner inn mot leddhulen. Hinnen er invadert av makrofag-liknende inflammatoriske celler, fibroblast-liknende synoviocytter og CD4 positive T-celler. Det invasive og proliferende granulasjonsvevet benevnes ofte pannus. Overproduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner som tumornekrose faktor (TNF) og interleukin-6 (IL-6) driver erodering (usurer) og destruksjon av periartikulært ben og brusk (Scott DL, Lancet. 2010).

Illustrasjon: Sudoł-Szopińska I, Kontny E, Maśliński W, Prochorec-Sobieszek M, Kwiatkowska B, Zaniewicz-Kaniewska K, Warczyńska A – Journal of ultrasonography (2012). CC BY-NC-ND 3.0

Inflammasjonsprosessen

Inflammasjon er en reaksjon fra organismens side overfor enhver vevsskade. Den har som hovedoppgave å begrense skaden, samt å sørge for reparasjon. Inflammasjon er naturlig, hensiktsmessig og nødvendig. Kronisk inflammasjon er som oftest uhensiktsmessig. Å dempe en inflammasjon er oftest kun symptomatisk terapi. Å fjerne antigenet som utløste reaksjonen vil være kurativ behandling forutsatt at antigenet er identifisert.

En kortvarig og hensiktsmessig inflammasjon etterlater ofte et arr, men ellers blir prosessen avsluttet. En kronisk betennelse derimot vedvarer. Kronisk inflammasjon kjennetegnes ved et betydelig engasjement av celler og relativt lite opphopning av vevsvæske (ødem). Dessuten sees samtidig destruksjon og reparasjon.

Risikofaktorer

Alder, slekt og kjønn: Både høy alder og RA blant nære slektninger (særlig førstegrads slekt= foreldre, søsken eller barn) øker risiko for RA, men uten at de lar seg endre. Tilsvarende, er kvinner mest utsatt (3:1). Årsaken kan være at to X-gener øker risiko for autoimmune sykdommer, selv om aldersfordelingen er lik i høy alder.

Røking: Røking mer enn 40 pakker/år medfører en økt relativ risiko (RR) på 1,4-2,2 for å utvikle RA (Costenbader KH, 2006). Årsaken til at røking øker risikoen er ikke helt klar, men assosiasjonen til økt peridontal sykdom og lungesykdom kan være faktorer som forårsaker inflammasjon og autoimmunitet (Deane KD, 2017). Både røking og peridontitis medfører økt citrullinering av proteiner som er viktig for autoantistoff-produksjon og sykdomsutvikling (Klareskog L, 2009).

Mikrobiota (tarmflora). Dyreforsøk viser at bakterier i tarmen kan påvirke sykdomsforløpet ved artritt. Fravær av tarmbakterier medfører at færre får artritt og sykdommen er mildere. Også dysbiose er ugunstig (Jetwa H, 2017).

Svangerskap og endokrinologiske forholdSvangerskap medfører ofte mindre symptomer og remisjon, sannsynligvis på grunn av økt immunologisk toleranse (Kaaja RJ, JAMA. 2005). Kvinner som har født har også mindre risiko enn nullipara (RR 0,61) (Guthrie KA,  2010; Karlson EW, 2004). Bruk av p-piller øker ikke RA-risiko (Karlson EW, 2008). Siden beskrivelsen til Hench i 1938 har det vært kjent at mange med RA blir bedre i svangerskap (Hench P. 1938). Mer om svangerskap ved RA nederst i dette kapittelet.

Antistoff: Antistoff mot citrullinerte proteiner, ACPA / anti-CCP (vennligst les mer i avsnittet “Immunologiske tester” nedenfor), har høy spesifisitet for RA og antistoffet kan i noen tilfeller påvises flere år før RA debuterer som tegn på autoimmunitet før autoimmun sykdom bryter ut. Kombinert med leddsymptomer og revmatoide faktorer (se nedenfor) foreligger spesielt høy risiko for sykdomsdebut (Hensvold AH, 2015). Nye pasienter med en slik kombinasjon bør vurderes av revmatolog innen 2-4 uker, særlig der også CRP er forhøyet. Revmatoide Faktorer (RF) er ofte positive sammen med anti-CCP, men spiller en underordnet betydning.

Forebyggende tiltak blant personer med risikofaktorer er dårlig dokumentert. Det anbefales av flere årsaker å unngå sigarettrøking. I tillegg bør en sunn kroppsvekt tilstrebes. Det er ikke vist at spesielle kosthold har effekt, men sunn kost er blant anbefalingene (Deane KD, 2017).

Symptomer

RA begynner ofte med stivhet i små ledd i hender og føtter.

Tidlig artritt

Dersom en undersøker pasienter med artritt med varighet mindre enn to uker, vil ca. 10% kunne defineres som revmatoid artritt og over 30% har udifferensiert artritt. De øvrige har ulike former for artritt hovedsakelig infeksiøs artritt, reaktiv artritt, andre spondyloartritter, krystallartritt og systemiske bindevevssykdommer (Mil A, 2006). EULAR anbefaler at alle med artritt vurderes revmatologisk innen 6 ukers varighet og DMARD begynnes innen 6 måneder dersom det foreligger revmatoid artritt (Combe B, 2016)

Revmatoid artritt begynner oftest med uspesifikke prodromer i form av generell sykdomsfølelse og artralgier opp til 6 måneder før sykdoms-debut.

Startfasen (tidlig RA) preges av stivhet (mest typisk > 1 time om morgenen og når en har vært i ro) smerte og hevelse i ledd, samt sykdomsfølelse. Mange føler seg unormalt utmattet (fatigue), noen får nattesvette, lavgradig feber og vekttap etter hvert.

MCP-, PIP- og håndledd i hender, MTP og ankler i føttene angripes oftest og hyppig i begge hender og føtter (symmetrisk affeksjon). Illustrasjon: Krystyna Księżopolska-Orłowska, Revmatologia 2016. CC BY-NC-SA 3.0.

Etablert RA

Over tid utvikles muskelatrofi, svekket seneapparat og bruskskade som til sammen medfører instabile ledd med feilstillinger.

Skade på benvev ses ved bildediagnostikk som usurer og medfører smerte, leddhevelser og redusert bevegelighet.

Typiske manifestasjoner over tid er symmetrisk hevelse og redusert bevegelighet i MCP (meta-carpo-falangeal), PIP (proksimale inter-falangial-ledd) og MTP (meta-tarso-falangial), håndledd, ankler og albuer.

Oftest spares hofter, og i columna affiseres kun nakkedelen. Allmenntilstanden er ofte nedsatt. Senere i sykdomsforløpet utvikles feilstillinger, muskelatrofi og deformiteter. Økt risiko for alvorlig sykdomsforløp blant røkere (bildet over).

De vanligste feilstillingene

  1. Svanehals-deformitet: hyperekstensjon i PIP og fleksjon i DIP
  2. Knapphulls-deformitet: hyperfleksjon i PIP og ekstensjon i DI
  3. Ulnar deviasjon i grunneledd (MCP)
  4. Volar subluksasjon i MCP
  5. Z-konfigurasjon (Skomaker-tommel, 90-90 deformitet): fleksjon i MCP-I med ekstensjon i ytter-leddet (DIP)
  6. Radial deviasjon i håndledd
  7. Tendovaginitt/tendinopati
  8. Revmatiske knuter
  9. Prominerende capitulum ulnae

Bakers cyste / Popliteal cyste: Baker cyste (poplitea-cyste) (William M. Baker 1839-1896, engelsk kirurg på St. Bartholomew) sees hos over 50 % av pasientene og kan rumpere. Innholdet vil tømme seg i leggen som iakttas som ødem. Mistolkes ofte som dyp venetrombose. Imidlertid koeksisterer Bakers cyste og dyp venetrombose hos opptil 25 %. Påvises klinisk ved fluktuerende oppfylling i knehasen og ved ultralyd. Behandles ved hemming av kneledds-synovitten som er den primære årsaken (for eksempel artrocentese og injeksjon i kneleddet) (Nakamura J, 2019).

Atlanto-aksial Nakkeaffeksjon

Artritt i leddet mellom første (atlas) og annen nakkevirvel (aksis) ses hos over 20% allerede første året fra RA er diagnostisert. Risikofaktorer for slik atlantoaksial skade er høy sykdomsaktivitet, anti-CCP-forekomst, og erosiv sykdomsutvikling generelt (Carotti M, 2019). Initialt er ca. 50% asymptomatiske.

Hvis tilstanden progredierer, kan cervical myelopati oppstå, noe som påvises hos 2,5% med RA etter ca.  14 års forløp.  Anterior atlantoaksial subluksasjon er vanligst (ca. 75%), mens subluksasjon mellom bakre buen av C1 og dens aksis ses hos 7-20% (Manczak M, 2017). Vertikal subluksasjon er mindre vanlig. Også virvler kaudalt for C1/C2 kan disloseres (subaksiale glidninger). 
Typiske symptomer på cervikal manifestasjon er nakkesmerte med nevrogen utstråling til bakhodet. Andre symptomer er nummenhet i armer relatert til bevegelse av nakken. I verste fall kan artritt med instabilitet medføre pareser og død.

Vurdering av mulig atlantoaksial subluksasjon skal utføres før generell anestesi fordi total relaksering medfører økt risiko for myelopati. Konvensjonelle røntgenbilder i cervical ekstensjon og fleksjon brukes som screening av asymptomatiske pasienter. Ved MR vurderes om ryggmarg og hjernestamme er påvirket og CT ønskes før ev. kirurgisk intervensjon (Manczak M, 2017).

Ved påvist instabilitet kan stiv nakkekrage beskytte mot spinal kompresjon ved uheldige bevegelser. Myk nakkekrage har trolig liten nytte. Det er usikker om øvelser for å styrke av nakkemusklene er nyttig.  NSAIDs eller lette analgetika mot smerter. 

Kirurgisk behandling (revmakirurgi/nevrokirurgi) vurderes ved glidning over 8 millimeter, og/eller symptomer på myelopati (kraftsvekkelse, smerter i bakhodet / parestesier). Kirurgisk stabilisering har vanligvis få komplikasjoner, de fleste oppnår mindre symptomer (Wolfs JF, Kloppenburg M, 2009). Ubehandlet er komplikasjoner assosiert med dødelighet (Riise T, 2001).

Ekstra-artikulære manifestasjoner

Ved RA oppstår ekstra-artikulære manifestasjoner hos ca. 40%. Disse kan oppstå i hele sykdomsforløpet og kan indikere behov for mer effektiv behandling. En bør være oppmerksom på at måleinstrumenter i form av spørreskjema som brukes i revmatologisk praksis ikke alltid fanger opp ekstraartikulære manifestasjoner. 

Revmatoid Lungesykdom

Pleuravæske i høyre lunge (pseudo-chyothoraks) hos en 50 år gammel mann med anti-CCP og revmafaktorer i blodet. En måned senere utviklet han polyartritt og typisk revmatoid artritt.

Lungesykdommen kan være pleuritt og pleuravæske, ofte ensidig med respiratoriske smerter som kan være første symptom på revmatoid artritt (Yokosuka T, 2013).

Interstitiell lungesykdom er ofte asymptomatisk ved debut, men utvikles hos 7,7% ved RA (life-time risk) og 0,9% hos non-RA kontroller. Lungesykdommen begynner etter RA hos over 80%. Spesielt utsatt er eldre pasienter (median 64 år), menn og dem med mest alvorlig RA (Bongartz T, 2010; Kelly CA, 2014). Symptomer er belastningsdyspne og tørrhoste.  Krepitasjoner ved auskultasjon. CT eller HRCT er beste metode for påvisning. Bare ca. 5% påvises ved konvensjonell røntgen thoraks (Ascherman DP, 2010). HRCT av lunger medfører lite radiologisk stråling og bør brukes for å kartlegge lunge-manifestasjoner hos pasienter med risikofaktorer. Dette gjelder anti-CCP positive tilfeller og der eventuelle lungefunksjonstester viser nedsatt lungefunksjon. Ubehandlet er det risiko for at inflammatoriske, interstitielle lungemanifestasjoner progredierer og danne irreversibel fibrose med lungesvikt på sikt (Atzeni F, 2014). Illustrasjon: Yokosuka T, Suda A, Sugisaki M, Suzuki M, Narato R, Saito H, Enomoto T, Kobayashi T, Nomura K – Respiratory medicine case reports (2013) CC BY-NC-SA 3.0

RA-ILD med fordeling av radiologiske kjennetegn (Kelly CA, 2014)
Subtype % Mønster
Usual interstitiell pneumoni (UIP) 66% Fibrose og bikake-mønster (honeycombing)
Non-spesifikk interstitiell pneumoni (NSIP) 24% Mattglass som tegn på variabel alveolitt
Kryptogen organiserende peneumoni (COP) 4% Multifokale perifere fortetninger
Overlapp syndromer 6% Blandet

Caplans syndrom består av RA og pneumokoniose ofte med lunge-noduli 0,5- til flere cm i diameter. Beskrevet blant kullgruve-arbeidere i 1953 av Antony Caplan 1931, britisk lege. (Schreiber J. 2010)

Medikament-relatert lungesykdom 

Det er viktig å skille revmatoid lungesykdom (se ovenfor) fra de svært sjeldne medikament-relaterte lunge-bivirkninger. Blant DMARDs er lungesykdom utløst av metotreksat og leflunomid (Arava) mest kjent. Typiske symptomer begynner første året av behandlingen og omfatter dyspne, tørr-hoste og pleura-smerte. Lungefunksjonstester bekrefter nedsatt lungekapasitet og CT-undersøkelser viser oftest interstitiell lungesykdom med mattglass-fortetninger (NSIP) i begge lunger.  Lungefibrose er ikke typisk (Dawson JK, 2021).

Symptomer på metotreksat-pneumonitt 

  • Oftest innen første året fra behandlingsstart
  • Lav feber hos 90%
  • Ny hoste (akutt/subakutt)
  • Dyspne
  • Lungeforandringene går tilbake etter seponering av medikasjonen hos omtrent 50%.

Også leflunomid (Arava) og TNF-hemmere kan en sjelden gang utløse lungesykdom. Spesielt utsatt er pasienter med forutgående lungesykdom, røkere og ved hypoalbuminemi. Mens det er mange rapporter, har prospektive studier vist svært lav forekomst eller fravær av metotreksat-pneumonitt (Fragoulis GE, 2019).

Ved mistanke om RA-medikament-utløst lungesykdom tilsier sjeldenheten at differensialdiagnoser må overveies grundig.

Behandlingen av RA med lungesykdom kan være med rituksimab eller cyklofosfamid kombinert med kortikosteroider i alvorlige tilfeller. Mykofenolat eller eller tocilizumab er alternativ. Metotreksat kan i utgangspunktet være et behandlingsalternativ (Kiely P, 2019), men som ved leflunomid og TNF-hemmere unngås medikamentet vanligvis fordi ev lunge-bivirkninger vil være vanskelig å skille fra opprinnelige lunge-manifestasjoner. I henhold til den norske Felleskatalogen (2021) er metotreksat kontraindisert ved lungesykdom. Vær oppmerksom på at utprøvende behandling tilsier spesielle forholdsregler.

Andre ekstra-artikulære RA-manifestasjoner

Hud. Ved undersøkelse av huden skal en være oppmerksom på revmatoide knuter (noduli, revmaknuter) som er vanligste hud-manifestasjon og oftest til stede på ekstensor-siden av albuer og fingre ved seropositiv RA.

Vaskulitt i huden (illustrasjon nedenfor) ses ved langvarig og alvorlig sykdomsforløp, oftest hos RF/anti-CCP positive pasienter. Helt små blødninger langs neglene er også en form for vaskulitt. Vaskulitt i små kar medfører små subkutane blødninger og kan være uten behandlingsmessig betydning. Vaskulitt i større kar kan medføre større nekroser og være alvorlig (vennligst se også eget kapittel om iskemi) .

Øye-symptomer i form av tørrhet (sicca, xerofalmi) forekommer hos ca. 10%, ofte kombinert med munntørrhet (xerostomi) ved sekundært Sjøgrens syndrom. Skleritt er en mer aggressiv øye-manifestasjon som medfører smerter, rødhet, tynne sklera og synstap på sikt dersom behandling uteblir.

Hjertesykdom i form av perikarditt kan medføre brystsmerter, særlig når pasienten ligger på ryggen. RA er også en kardiovaskulær risikofaktor i seg selv, slik at eventuelle symptomer og funn vurderes sammen med kartlegging av supplerende faktorer som røking, diabetes, hypertoni og høyt kolesterol (Semb AG, 2020).

Revmatoid artritt (RA) med vaskulitt- leggsår (a), svanehalsdeformitet (b) og knapphullsdeformitet

Primære nyre-manifestasjoner er sjeldne ved RA, men forekommer oftere når de er forårsaket av medikamenter. Medikament-anamnese, undersøkelse av blodtrykk og urin er viktig. Nyre-amyloidose er blitt en sjelden komplikasjon.

Perifer nevropati som tegn på nerve-affeksjon ses hos enkelte med RA. Anamnesen avdekker symptomer på vedvarende redusert sensibilitet- eller krafttap. Vanligst er carpaI tunnel syndrom / canalis carpi syndrom/ nervus medianus kompresjon ved håndledd (se illustrasjon nedenfor). Nervus medianus kan utsettes for kompresjon også under dens passasje gjennom muskelen proksimalt på underarmen (Pronator teres syndrom). Også nervus tibialis kan klemmes av. Dette skjer dorsalt om mediale malleol og gir smerter i tær, hæl og fotsåle. Nervus ulnaris kan affiseres, oftest i albueområdet ved sulcus nervus ulnaris. I tillegg kan nevrogene smerter og utfall forårsakes av cervical myelopati som er viktig å avklare (se ovenfor).

Illustrasjon: Soumya Jagadeesan and Padmanabha Shenoy. Indian Dermatology Online Journal, CC BY-NC-SA 3.0

CNS med hjernen forventes ikke å være direkte påvirket av RA, selv om CNS-vaskulitt, RA-noduli, meningitt og TNF-α hemmer-indusert demyeliniserende sykdom er rapportert (Atzeni F, 2018). Epidemiologiske studier har faktisk vist redusert forekomst av Alzheimers sykdom. Noen har foreslått at medikamenter som NSAIDS, DMARDs eller TNF-α hemmere er av betydning (Policcchio S, 2017), men årsaken er ennå uklar. Det forskes på om pro-inflammatoriske interleukiner og GM-CSF i cerebrospinalvæsken er av betydning, fordi disse ofte er forhøyet ved RA. I så fall kan det være av behandlingsmessig interesse ved Alzheimers sykdom (Taipa R, 2019). (Vennligst se også eget kapittel om cerebral iskemi)

Hematologiske symptomer og kliniske tegn undersøkes, hvorav anemi påvises oftest. Også neutropeni, eosinofili, trombocytopeni, trombocytose og hematologisk malignitet forekommer, delvis primært relatert til sykdommen og til anti-revmatiske medikamenter. Feltys syndrom består av leukopeni og splenomegali og signaliserer ofte alvorlig sykdom. Litteratur: Cojocaru M, 2010; Turesson C, 2013

Utredning

Grunnlaget for diagnosen begynner med målrettet anamnese (se eget kapittel om målrettet anamnese). Den kliniske undersøkelsen skal også være generell, men spisset mot symptomer i ledd, ev. ekstra-artikulære manifestasjoner og differensialdiagnoser. Ved sikker RA-diagnose er det nyttig å notere variabler som inngår i standardisert måling av sykdomsaktivitet.

Laboratorieprøver

Laboratorie-pakke. Akuttfase reaksjon CRP (ev. også senkningsreaksjon, SR), hemoglobin (Hb), hvite blodlegemer/leukocytter, med differensialtelling,  trombocytter, ALP, ALAT, albumin, kreatinin, urinsyre (urat), gammaglobulin (IgG), s-elektroforese, anti-CCP, RF, ANA, Hepatitt B- og -C antistoff, IGRA-test (for tuberkulose), HIV hvis risikoadferd. urin-stiks.

Akuttfase reaksjon: Akutt fase reaksjonen (forhøyet CRP og SR) er forårsaket av endringer i fordelingen av plasmaproteinene. De fleste akutt fase proteiner produseres av hepatocytter som stimuleres hovedsakelig av Interleukin-1 og -6 og har en rekke biologiske funksjoner slik som koagulasjon, fibrinolyse, fagocytose m.m. Følgende substanser øker ved en betennelsesreaksjon: CRP, serum amyloid protein A, fibrinogen, haptoglobin, C3 og gammaglobulin. Albumin og transferrin synker. Forhøyet CRP og SR (særlig kombinasjonen) predikerer erosiv sykdom og er nyttige når en skal vurdere behandlingsrespons og sykdomsaktivitet i forløpet. Også calprotectin korrelerer med sykdomsaktiviteten og radiologisk progresjon (Jonsson MK, 2017).

Celletellinger: Ved høy sykdomsaktivitet foreligger ofte en inflammasjons-anemi. Sykdomsaktiviteten målt med CRP og SR vil samsvare med reduksjonen i Hb. Noen kan ha ledsagende jernmangel-anemi som diagnostiseres ved kombinasjonen av høy transferrin reseptor (> 2,5 mg/L) og lavt serum ferritin (< 50 mikrogram/L). I motsetning til ferritin er transferrin reseptor er uavhengig av inflammasjon. Årsaken til inflammasjons-anemi er delvis hepcidin-indusert påvirkning av jern-metabolismen og redusert produksjon av erythropoietin (EPO). Vennligst les mer om anemi i eget kapittel. Behandling av inflammasjons-anemi rettes først og fremst mot sykdomsaktiviteten.

Utenom hemoglobin måles antall leukocytter (hvite blodlegemer). Årsaken er å utelukke leukopeni,  særlig neutropeni ved differensialtellingen. Leukopeni kan forårsakes av Feltys syndrom (neutropeni, splenomegali, destruktiv RA), large granular lymphocyte (LGL) -syndrom,   medikamenter, sykdom i benmarg eller perifert i blodet (Gazitt T, 2017). Neutropeni øker risiko for infeksjon.  Leukocytose med neutrofili ses ved kortikosteroid-behandling og i blant ved sykdomsresidiv. Årsaken er økt mobilisering fra depoter i benmarg. Leukocytose med neutropeni kan også indikere bakteriell infeksjon. Trombocytose følger ofte sykdomsaktiviteten / inflammasjonen, men bakenforliggende er mindre klare. Trombocytopeni ses ved Feltys syndrom og som bivirkning på noen medikamenter (Farr M, 1983).

Lever-enzymer og Hepatitt-antistoff: Før behandling med metotreksat og flere andre medikamenter må en utelukke tegn til leversykdom, inklusiv hepatitt B og -C. Forhøyet ASAT kan også skyldes myositt. Ev. supplerende måling av kreatin-kinase (CK) anbefales. Andre årsaker til høye leverenzymer er multiple og inkluderer alkohol, medikamenter og malignitet i lever. Ved cholestase forventes spesielt høye alkalisk fosfatase og g-GT (Craig E, 2017).

Kreatinin og nyrefunksjonsprøver: Kreatinin i blodet er et mål på nyrefunksjonen. Ofte supplerer laboratoriet med estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR). Nyrefunksjonen er viktig for utskillelse av medikamenter, inklusiv metotreksat, som ved svikt raskt akkumuleres i blodet og medfører toksisitet. Ved glomerulonefritt, amyloidose eller annen nyresykdom kan store mengder protein (mest albumin) utskilles gjennom nyrer (urin). Albumin-nivået i blodet synker og medfører risiko for alvorlige komplikasjoner (Kapoor T, 2018).

Andre: Urinsyre måles med tanke på urinsyregikt som differensialdiagnose. Av samme grunn tas ofte CK (myositt/artritt-overlapp). Elektroforese og immunglobulin G (IgG) måles for å utelukke mangeltilstander med økt infeksjons-risiko (eget kapittel om ervervet immunsvikt). Før immunsuppressiv behandling skal tegn til tuberkulose utelukkes (IGRA), røntgen thoraks.

Immunologiske  undersøkelser

Anti-CCP antistoffer og Revmatoide faktorer (RF): Proteiner som inneholder endret arginin som via PAD enzym blir citrullin. En lignende prosess ses ved at lysin blir til homocitrullin via cyanat enzym. Prosessene medfører at immunceller ikke gjenkjenner proteiner som eget vev (selvtoleransen brytes), slik at aktive T- og B-celler går til et autoimmunt angrep. Påvisning av polyklonalt antistoff rettet mot citrullinerte antigener i synovium (inneholder bl.a. fibrin) benyttes i diagnostikken av RA. Antistoffet omfatter de tidligere spesifisiteter som anti-perinukleær faktor, anti-keratin antistoff og anti-Sa antigen.

  • Anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) (første- og annengenerasjons Anti-CCP) kan påvises hos 50-60 % (sensitivitet) av pasienter med tidlig RA (3-6 måneders sykdom), mens spesifisiteten er meget høy (95-98 %).
  • Anti-CCP kan foreligge flere år før sykdomsdebut (pre-klinisk fase).
  • Sensitiviteten stiger til 70% hos pasienter med etablert RA. Anti-CCP kan også påvises for sykdomsutbrudd. Hos pasienter med palindrom revmatisme er funn av anti-CCP er indikator på senere utvikling av RA.
  • Selv om anti-CCP har høy spesifisitet for RA, påvises antistoffet også hos enkelte med SLE (RA/SLE=”Rhupus”), Sjøgrens eller psoriasisartritt. Disse har da ofte erosiv, RA-lignende leddforandringer. Også ved aktiv tuberkulose ses anti-CCP antistoff.
  • Ved tidlig RA utvikler pasienter med utslag i anti-CCP oftere radiografisk progresjon enn CCP-negative

Jansen LM, van Schaardenburg D, 2003

Revmatoide Faktorer (RF) er auto-antistoffer rettet mot eget IgG som påvises hos 80-90 % ved erosiv RA. De kan være av IgM, IgG eller IgA type. Produseres lokalt i leddvæske og er assosiert med ekstra-artikulære manifestasjoner. Imidlertid kan slike auto-antistoffer også produseres ved ulike infeksjoner, leversykdommer, sarkoidose m.m. Videre har 1-5 % av friske personer, særlig eldre, RF i lave titere. Høye titer kan defineres som 2-3 ganger over øvre referanseområde. Data tyder på at seronegativ RA (RF-) har bedre prognose enn seropositiv RA (RF+) som i større grad assosieres med ekstra-artikulære manifestasjoner i lunger, hud og RA-vaskulitt (Derksen VFAM, 2017).

RA. Usurer på CT (a + b) og MR (c+d), men ikke på røntgen (e)

Anti-nukleære antistoffer: ANA påvises hos 25 % ved RA, men er uten spesiell betydning dersom det ikke også foreligger symptomer på systemisk bindevevssykdom som “Rhupus” ved overlapp mot systemisk lupus (Pipili C, 2009) eller ved myositt.

BILDEDIAGNOSTIKK

Røntgen: Ved RA bør en sørge for konvensjonelle røntgenbilder av begge hender og føtter for å vurdere ev. leddskader og for et senere sammenligningsgrunnlag. Røntgen thoraks tas for å utelukke åpenbar lungesykdom.

Illustrasjon ovenfor: Døhn UM, Ejbjerg BJ, Hasselquist M, Narvestad E, Møller J, Thomsen HS, Østergaard M – Arthritis research & therapy (2008). CC BY 2.0

Sykdomstegn som usurer påvises senere i sykdommen enn ved MR- og CT-undersøkelser (se nedenfor). Leddnær osteoporose er første skjelett-tegn. Smal leddspalte (brusksvinn) et tidlig tegn på erosiv sykdom. Erosjoner (usurer og cyster) utvikles i løpet av måneder/år. Destruksjoner og feilstillinger karakteriserer sluttstadiet. Larsens (Arvi Larsen) røntgengradering av leddskade var tidligere mye brukt (se nedenfor).

Larsens røntgengradering

0=Normalt ledd

  1. Bløtdelshevelse / osteoporose / avsmalning
  2. En eller to erosjoner
  3. Flere erosjoner, leddspaltereduksjon
  4. Store erosjoner, leddspalten er nesten borte
  5. Totalt destruert ledd

Larsen A, 1995

CT-undersøkelser: CT viser prinsipielt de samme forandringene som røntgen, men skarpere og mer spesifikt (illustrasjon ovenfor).

Ultralyd-undersøkelser: Ultralyd kan på et tidlig tidspunkt avsløre hydrops og synovitt og senere usurer og cystiske oppklaringer. Systematisk bruk av ultralyd i oppfølgingen av tidlig artritt trenger imidlertid ikke gi vesentlige fordeler fremfor konvensjonell oppfølging (Haavardsholm EA, 2016; Hammer HB, 2012).

Ultralydundersøkelse av perifere ledd Ultralyd metode og atlas ved RA: Hammer HB 2011  
Ledd Leddenes posisjon
MCP 1-5 Dorsal, longitudinal. Hånden hviler på et lite bord. Fingrene er ekstendert
Håndledd, radio-carpale og intercarpale ledd Dorsal, longitudinal på nivå med lunatum capitatum
Håndledd, radio-ulnart Dorsal, longitudinal på nivå med distale ulna. Hånden hviler på et lite bord
Albue Anterior, longitudinal på nivå med distale humerus  og proksimal radius
Kne Anterior, longitudinal og lateral longitudinal av suprapatellar recess og den laterale recess. Pasienten hviler på benk med aktiv ekstendert kne
Ankel Anterior, longitudinal over midtre del av leddet. Pasienten hviler  med kneet flektert ca. 90 grader og foten hviler på benk
MTP 1-5 Dorsal longitudinalt. Pasienten hviler med kne flektert ca. 90 grader og foten hviler på benken

MR-undersøkelser: MR-teknikken tillater vurdering av alle komponenter av leddet og nærliggende strukturer som er affisert ved artritt-sykdom. Særlig viktig er det at MR muliggjør vurdering av både den inflammatoriske prosessen og utviklingen av strukturell leddskade.

MR gir informasjon som kan brukes til diagnostisering, prognostisering og monitorering av behandlingsrespons. MR er et nyttig verktøy som bør ha en viktig plass innenfor bildediagnostikk med tanke på utredning av pasienter med tidlig udifferensiert artritt eller tidlig i forløpet ved RA. Nedenfor gis en kort innføring om bruk av MR innenfor disse områdene.

MR-undersøkelse initialt (A) viser lav bruskhøyde (pilhoder) og en begynnende usur (pil). Tre år sender ses lavere leddspalte (pilhoder) og større usurerende skjelettforandringer.

Det er nå god dokumentasjon på at MR av håndledd og MCP-leddene kan brukes til å identifisere pasienter med høy risiko for erosiv sykdom. En rekke studier har vist at både MR erosjoner, synovitt og benmargsødem er prediktorer for senere strukturell skade, og det er etter hvert betydelig evidens for at MR har en rolle ved tidlig RA for å vurdere potensielle risikofaktorer. Benmargsødem bør særlig anerkjennes som en uavhengig risikofaktor for erosiv utvikling, da dette har blitt vist i to relativt store MR studier, en i en såkalt “inception-kohort” (Haavardsholm et al, ARD 2008), og en innenfor rammen av en randomisert klinisk studie (Hetland et al, ARD 2009). Illustrasjon: McQueen FM, McHaffie A, Clarke A, Lee AC, Reeves Q, Curteis B, Dalbeth N – Arthritis research & therapy (2014). CC BY-2.0

Diagnose og klassifikasjonskriterier

Diagnosen RA stilles vanligvis når følgende fire punkter foreligger:

  1. Inflammatorisk artritt i tre eller flere ledd
  2. Positiv anti-CCP
  3. Forhøyet CRP
  4. Ikke funn forenelig med psoriasisartritt, viral polyartritt, krystallartitt eller systemisk lupus (SLE) (se også differensialdiagnoser nedenfor)

Mange bruker også klassifikasjonskriteriene for å diagnostisere i klinisk hverdag, hvorav 2010 ACR/EULAR kriteriene er mest aktuelle (se nedenfor).

ACR/EULAR 2010 kriterier

Forutsetning for bruk av kriteriene er minst ett sikkert artritt-ledd som ikke kan forklares ut i fra annen sykdom. Sum-score på minst 6/10 er nødvendig for klassifisering av RA

A. Ledd-affeksjon Score
-Ett stort ledd (skulder, albue, hofte, kne, ankel) 0
-2-10 store ledd 1
-1-3 små ledd (med eller uten affeksjon også av store ledd) 2
-4-10 små ledd (med eller uten affeksjon også av store ledd) 3
-mer enn 10 ledd (minst ett lite ledd) 5
B. Serologi (minst ett test-resultat: med lavt menes: ≤ 3 x øvre ref. område. Høyt > 3x referanseområdets øvre grense

-Negativ RF og negativ ACPA/anti-CCP

0
-Lav-positiv RF eller lav ACPA/CCP 2
-Høy-positiv RF eller ACPA/CCP 3
C. Akutt-fase reaktanter (minst en positiv test)
-Normal CRP og SR 0
Unormal CRP eller SR 1
D. Varighet av symptomer
-mindre enn 6 uker 0
-Mer enn 6 uker 1

Kalkulator for beregning kan brukes via internett (MDcalc)

Aleta Ann Rheum Dis 2010 69 1580-8

ACR 1988 (American College of Rheumatology).  Krever minst 4 av følgende:

  1. Morgenstivhet minst en time
  2. Artritt i minst tre ledd observert av lege
  3. Artritt i håndledd, MCP eller PIP
  4. Symmetrisk artritt i håndledd, MCP, PIP el. MTP
  5. Revmatoide knuter
  6. Forandringer i håndledd eller fingre
  7. Revmatoide faktorer

Punktene 1-4 skal ha en varighet på minst 6 uker

Arnett FC, 1988

Mål for sykdomsaktivitet

Det er utarbeidet standardiserte metoder.

ANDRE TYPER RA (atypisk revmatoid artritt)

Tidlig RA: Definisjonen av tidlig revmatoid artritt er variabel. En studie som inkluderte også norske pasienter definerte tidlig RA blant pasienter over 18 års alder med symptomvarighet under to år og med revmafaktor eller a-CCP antistoff eller forhøyet CRP (Hetland LM, 2020).

Typisk er debut med smerte og stivhet eller hevelse i flere ledd (Singh JA, 2012). Diagnose baseres på symmetrisk artritt i MCP-, PIP- og MTP-ledd og høyt titer av anti-CCP. For å hindre leddskader er  tidlig behandling essensielt (Sundlisæter NP, 2018), men i praksis sliter revmatologer med forsinkelser før pasientene kommer til spesialist-vurdering. Ventetider settes sammen av at pasienter venter før de kontakter fastlege. Fastlegen bruker tid på utredning og henvisning og sykehus/spesialist har ventetid. Uten spesielle tiltak kan den samlede ventetiden er overstiger tids-definisjonen på tidlig artritt (Palm Ø, 2004). Det er derfor opprettet tidlig artritt-klinikker uten ventetider for spesialist-vurdering (Nisar MK, 2019). Klassifikasjonskriteriene for RA (2010) er ikke like gode for klassifisering av tidlig artritt som ved etablert sykdom (Mjaavatten MD, 2013), EULAR har derfor utarbeidet egne retningslinjer (Combe B, 2016).

Seropositiv RA versus seronegativ RA: Seropositiv RA  (anti-CCP eller RF positiv) er den klassiske typen og utgjør 80-90% av alle RA. Man regner seropositivitet som tegn på et forventet mer alvorlig, destruerende sykdomsforløp, men data er motstridende. En norsk studie viste at også seronegativ RA utvikler erosjoner og leddskade og at behovet for behandling er like stort som ved seropositiv RA (Norberg LG, 2018). Når en vurderer pasient-rapporterte utfall som inkluderer fysisk funksjon og redusert arbeidsevne er det ingen forskjell mellom seropositiv og seronegativ RA (Boer AC, 2018).

Diagnostiske kriterier for seronegativ RA

  1. ACR kriteriene (1-4)
  2. Radiologiske forandringer
  3. Sykdomsvarighet i minst 3 år hvor mange pasienter er testet negativ for RF x 3
  4.  Eksklusjon:

Litteratur Gran & Husby J Rheumatol 1987, 14; 1079-81

Non-erosiv RA: RA uten utvikling av erosjoner etter flere års sykdom. Tvilsomt om dette i de fleste tilfeller er revmatoid sykdom. Sjekk differensialdiagnoser (se nedenfor).

Senil RA: Alders-debut over 60 år. Opprinnelig beskrevet som benign form, ofte lite eksudativ og seronegativ. RS3PE, erosiv (azotemisk) osteoarthropati og polymyalgia revmatika er hyppigste feilkilder og differensialdiagnoser. Kalles også LORA (Late Onset RA) (Korkmaz C, 2017).

Malign eller Systemisk RA: Aggressiv sykdomsform som tydelig viser et RA er en systemsykdom. Ofte menn, gjerne aldersdebut i 60 – 70 årene, lite eksudativ synovitt, hyppig serositt (pleuritt, perikarditt), vaskulitt og noduli. Koronar angiitt, polynevropati, interstitiell Iungesykdom, glomerulonefritt, episkleritt og skleritt kan utvikles. Vekttap hos 80 %. Systemisk RA: Lilleby V & Gran. Tidsskriftet 1997; 117: 4223-5. 

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnosene er mange, spesielt når anti-CCP er negativ (seronegativ RA er beskrevet nedenfor). Nærmere diagnostisering kan gjøres ut i fra antall affiserte ledd og deres lokalisering.

Forskjell mellom psoriasisartritt (PsA) og RA:  Tabell tilpasset etter Coates LC, Clinical Medicine 2017
Symptomer PsA RA
Antall affiserte ledd 30-50% har oligoartritt Polyartritt vanligst
Ledd-affeksjon Hvilket som helst, inkludert DIP Ikke DIP ledd
Entesitt Klinisk hos 60-80% Uvanlig
Daktylitt Klinisk hos 30% Uvanlig
Aksial affeksjon Aksial fenotype Erosiv cervikal affeksjon
Kutan / negle affeksjon Psoriasis: 80% hud, 60% negler Ikke økt forekomst
Serologiske antistoff RF og CCP vanligvis negative RF og CCP oftest positive
Bildediagnostikk Periostal ny benformasjon Erosjoner og osteopeni

Inflammatoriske sykdommer

Behandling

Overordnede behandlingsprinsipper ved RA tilsier at pasienten skal være deltakende i valg av behandling og at denne styres etter sykdomsaktivitet, pasientsikkerhet, komorbiditet og sykdomsforløp. Revmatologer er spesialisten som vanligvis initierer og følger opp spesifikk medikasjon (Smolen JS, 2020).

Kosthold/ Ernæring: Pasienter er opptatt av hva de selv kan gjøre for å redusere konsekvenser av RA og råd om kosthold er etterspurt.

Mikrobiota:

Tverrfaglig behandling: Revmatologisk behandling bygger på tverrfaglig samarbeid. De viktigste gruppene er fysioterapeuter, ergoterapeuter, sosionomer og sykepleiere.

Medikamenter: Siden 1990-tallet har behandlingen av RA endret seg dramatisk. Fra å følge sykdomsforløpet over flere måneder under mono-terapi med NSAIDs begynner pasientene nå oftest med DMARDs, i første rekke metotreksat, straks diagnosen er sikker. Man omtaler tiden før skade oppstår som behandlingsmessig “window of opporunity”. Denne perioden var tidligere beregnet å vare inntil to år, men senere studier regner heller de første 12 uker fra symptomdebut (Burgers LE, 2019).

Nyere behandlingsmetoder har medført bedre fysisk funksjon og prognose. Mens en tidligere ønsket å lindre symptomene, er et realistisk behandlingsmål nå å oppnå sykdomsremisjon uten radiografisk skade eller progresjon. Utfordringer nå er å unngå medikamentelle bivirkninger, oppnå at pasientene følger anbefalte råd om sykdomshåndtering og behandling og at kostnadene holdes under kontroll.

Mange pasienter har meninger om sykdommen og behandlingen som ikke er i overensstemmelse med aktuell kunnskap.

Det er revmatologens rolle å sørge for tilpasset informasjon til den enkelte, slik at pasienten får et riktig grunnlag for forståelse av sykdoms-mekanismer og behandlingsprinsipper.

På denne måten unngås uheldig auto-seponering eller manglende oppfølging fra pasientens side som årsak til behandlingssvikt. Det er vanlig å informere pasientene om sykdommen og behandlingen. Mange revmatologiske avdelinger tilbyr tilrettelagte kurs for pasienter og ledsagere og det arrangeres møter og kurs i samarbeid med pasientorganisasjonene. I tillegg ligger pasientinformasjon om sykdommer på Norsk Revmatikerforbunds hjemmesider. Informasjon om legemidler kan hentes fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen.

Når behandlingen styres av spesialist i revmatologi og etter anbefalte retningslinjer, viste norske data mellom 2000 og 2010 at remisjon oppnås hyppigere, noe som er avgjørende for god prognose (Aga AB, 2013).

Før behandlingen er det viktig å informere pasienten om hensikten med behandlingen og hvorledes medikamenter virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer for behandling er et godt utgangspunkt for medikamentvalg. I tillegg gjøres individuell vurdering (tilpasset legemiddelbehandling)  i forhold til alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditet, vaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

Analgetika: De fleste pasientene med RA trenger symptomatisk behandling med analgetika i tillegg til NSAIDs og DMARDs. Paracetamol-preparater er i utgangspunktet første valg.  I noen få tilfeller kan det bli nødvendig å bruke opiater eller kombinasjonspreparater, men langtids bruk må unngås på grunn av tilvenningsfare.

NSAIDs: Disse er blant de eldste medikamentene vi bruker mot smerte, feber og inflammasjon ved at de hemmer prostaglandin-syntesen. NSAIDs har en raskt innsettende effekt (timer), men influerer kun på symptomene i inflammasjonsprosessen. De reduserer dermed ikke sykdomsaktiviteten eller sykdomsutviklingen.

Ved RA kombineres NSAIDs ofte med DMARDs. De forskjellige NSAIDs er omtrent likeverdige hva gjelder effekt, men skiller seg i halveringstid.

Kortikosteroider: Prednisolon eller tilsvarende kortikosteroid kan benyttes i tiden før respons på DMARDs (“brid­ging”) og ellers ved akutte eksaserbasjoner. Enkelte anbefaler en startdose Prednisolon (15-30mg / dag) med gradvis nedtrapping og avslutning innen få måneder. Det forutsetter oppstart med metotreksat eller annet DMARD (se nedenfor) samtidig med Prednisolon.

Intraartikulære injeksjoner: En har generelt en liberal holdning til intra-artikulære injeksjoner med kortikosteroid (triamcinolon, Lederspan). Teknikken læres under tjenestetiden som LIS-lege. En del mulige inngangsporter og metoder for noen av de vanligste leddene som egner seg for injeksjonsbehandling er vist i eget kapittel om Leddvæske og prøvetakning. Injeksjonene kan med fordel styres ultralyd-veiledet for best treffsikkerhet (Norberg LB, 2018).

DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs): DMARDs kan deles inn i to hovedgrupper: 1) syntetiske DMARDs (konvensjonelle cDMARDs, små molekyler inklusiv JAK-hemmere) og 2) biologiske legemidler (proteiner). De syntetiske/konvensjonelle DMARDs er tatt i bruk etter mange års utprøvende, empirisk  erfaring, mens biologiske legemidler er designet for å hemme spesifikke deler av immunsystemet, slik som de pro-inflammatoriske cytokinene TNF- og IL-6.  Syntetiske DMARDs settes inn med en gang en sikker diagnose foreligger. Det er ønskelig at denne perioden ikke overstiger 4-6 uker. Det er en spesialistoppgave å beslutte oppstart med DMARDs.

Før oppstart av ethvert DMARD bør det utføres blodprøver. Disse kan omfatte hematologisk status, leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. Pasienter med kronisk viral hepatitt har overhyppighet av hepato-toksisitet. Rtg thoraks tas for å ha et utgangspunkt dersom det under behandling med metotreksat skulle oppstå pulmonale symptomer. Pasientene bør også vurderes for vaksinering mot influensa og pneumokokker, samt hepatitt og andre hvis risiko for infeksjon foreligger.

Vanligvis begynnes med metotreksat i doser opp til 25mg/uke. Metotreksat har vært brukt mot RA i 50 år, men er fortsatt en hjørnesten i behandlingen av flere grunner.

  1. 25-40% har god effekt av metotreksat alene og kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig RA.
  2. Sammen med biologiske legemidler øker metotreksat behandlings-effekten.
  3. Metotreksat reduser utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler (se nedenfor).

Bivirkninger som kvalme, hårtap, stomatitt og hepato-toksisitet kan forebygges med profylaktisk folsyre 1mg/dag eller 10mg/uke. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018).

Blant kontra-indikasjoner er leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) og svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa / Bactrim (mot infeksjon).

Det forventes å ta 6-8 uker før behandlings-respons med DMARDs inntreffer. Hvis det er behov for rask reduksjon av inflammatorisk aktivitet brukes Prednisolon 5-15 mg/dag i mellomtiden (“bridging”, se ovenfor).

Alternative til metotreksat som DMARD er sulfasalazin (Salazopyrin) og leflunomid (Arava).

Andre DMARDs som azathioprin (Imurel), ciclosporin (Sandimmun Neoral) og mykofenolat (CellCept) har vanligvis mindre effekt mot artritt og brukes i dag fortrinnsvis ved ekstra-artikulære manifestasjoner. I spesielle tilfeller benyttes kombinasjonsbehandlinger med metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorokin og perorale kortikosteroider som alternativ til kombinasjon med biologisk legemiddel.

Biologiske legemidler: Generell indikasjon kan være pasienter som ikke har respondert med remisjon på ett eller flere DMARDs innen ca. 6 måneder og en finner tegn på vedvarende inflammasjon. Dette er legemidler med selektive immunmodulerende virkningsmekanismer/sykdomsmodifiserende med evne til å påvirke selve sykdomsprosessen. Nomenklaturen forteller ofte om substansens egenskaper; “mab” hentyder til monoklonalt antistoff, “cep” spiller på at substansen er rettet mot reseptoren, mens “kin” mot cytokiner.

JAK-hemmere: Når biologiske legelider ikke har tilstrekkelig virkning eller ikke tolereres, er JAK-hemmere et aktuelt behandlingsvalg (Goll GL, 2020). Tofacitinib (Xeljanz), baricitinib (Olumiant), upadacitinib (Rinvoq) og Jyseleca (filotinib) er tabletter som hemmer JAK-kinase i patogenesen av RA. Flere nye typer er under utprøving. Effekten og indikasjonene kan sammenlignes med biologisk behandling. Effekten og risiko for bivirkninger er omtrent som for de biologiske legemidlene. Dette inkluderer økt infeksjonsrisiko, forhøyede leverfunksjonsprøver, neutropeni og hyperlipidemi. Mer spesifikk bivirkning er økt forekomst av herpes zoster (Taylor PC, 2019).

Revmakirurgi

Monitorering

Hensikten med å følge opp pasienten er å justere behandlingen slik at sykdommens aktivitet og progresjon er fraværende eller lavest mulig, uten at vesentlige bivirkninger oppstår. En ønsker gjerne å oppnå på forhånd avtalte behandlingsmål (“treat to target”). Slike behandlingsmål kan også omfatte reduksjon av utmattelse/fatigue. Oppnås reduksjon av høy sykdomsaktivitet, bedres ofte også fatigue. I enkelte tilfeller forløper imidlertid fatigue/utmattelse uavhengig av andre symptomer og undersøkelsesfunn (Uhlig T, 2018) og kan i blant være betinget i depresjon (Michelsen B, 2017).

Det er en spesialistoppgave å vurdere når behandlingen med DMARDs skal starte, men også når den skal avsluttes.
  • Ved aktiv sykdom er kontroll hos spesialist eller spesialavdeling hver 1-3 måned aktuelt.
    • Hensikten er å justere behandlingen etter sykdomsaktivitet og ev. komplikasjoner slik at en oppnår behandlingsmålet raskest mulig og med færrest mulige bivirkninger.
    • Tett revmatologisk oppfølging under perioder med høy sykdomsaktivitet er vist å bedre prognosen (Burmeister GR, 2017).
  • Når remisjon eller lav sykdomsaktivitet er nådd, kan  sykdommen følges opp hver 3-12 måned så lenge det er behov for sykdomsdempende behandling (Smolen JS, 2016, EULAR).
  • Dersom RA er i vedvarende remisjon uten DMARDs eller annen sykdomsdempende behandling, velger en ofte å avslutte oppfølgingen hos spesialist.
Kliniske undersøkelser av ledd (leddstatus) er i forløpet essensielt for vurdering av sykdomsaktivitet. Supplerende undersøkelse med ultralyd kan avdekke subkliniske forandringer, men er mer resurskrevende og fører ikke til bedre resultater (Sundin U, 2020).

Sykdomsaktiviteten vurderes ved en kombinasjon av anamnese, klinisk undersøkelse og blodprøver med CRP eller senkningsreaksjon (SR). I tillegg kan en bruke standardiserte verktøy som DAS 28, SDAI eller CDAI. Disse omfatter vurdering av antall hovne og ømme ledd, smerteskala, CRP og/eller SR, legens og pasientens vurdering. I den grad en anser sykdomsaktivitet for en objektiv størrelse, er det en ulempe at også subjektive mål inngår i skåringene. Spørreskjema der pasienten selv estimerer sin sykdom (patient-reported outcome measures = PROMS) som Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) -score brukes også i økende grad (Holte K, 2018).

I regi av OMERACT er det utviklet et skåringssystem (RAMRIS) for resultater av MR-undersøkelser (Østergaard M, J Rheum 2017). Tilsvarende for ultralyd: Ultralyd metode og atlas ved RA: Hammer HB 2011.

EULAR anbefaler screening for kardiovaskulær sykdom regelmessig (minst hvert 5. år) ved revmatoid artritt. R Agca, et al 2016.

Behandling under graviditet og amming

Svangerskap ved revmatoid artritt (RA)

  • Andelen som får redusert artritt-aktivitet under svangerskap er ca. 60% (Jethwa H, 2019)
  • Forverring etter fødsel ses hos 47%  (Jethwa H, 2019).
  • Årsakene ikke er fullstendig klarlagt, men en observerer at immunologiske mekanismer bidrar til redusert inflammasjon under graviditet (Østensen M, 2015). Hensikten er trolig å øke den gravides toleranse for fremmede proteiner (føtus).
  • De aller fleste svangerskap og fødsler ved RA forløper normalt. I en norsk studie var forekomsten av spontanaborter bare lett økt (RR 1,2 for tidlig spontanabort, RR 1,4 for sen spontanbart) sammenlignet med referansebefolkningen. Det var ikke sett økt risiko for dødfødsler (Wallenius M, 2015).

Selv om mer enn mange får lavere sykdomsaktivitet eller remisjon i svangerskap vil mer enn halvparten fortsatt ha aktiv RA i siste trimester (de Man YA, 2008). Mange kvinner med RA vil derfor ha behov for behandling i svangerskap og informasjon om riktig medikamentbruk er essensielt. De første 6 måneder etter fødsel får når halvparten forverring av sykdomsaktiviteten.

Medikamenter som ikke skal brukes i svangerskap

  • Metotreksat, mykofenolat og cyclofosfamid må ikke brukes.
  • Selektive COX II hemmere mangler tilstrekkelig dokumentasjon på sikkerhet og skal ikke brukes i svangerskap. NSAIDs skal ikke brukes i tredje trimester.
  • Leflunomid, mepacrine og tofacitinib mangler tilstrekkelig dokumentasjon på sikkerhet og skal heller ikke brukes.

Medikamenter som kan anvendes i svangerskap

  • Sulfasalazin, hydroksyklorokin, ciclosporin-A, takrolimus, azathioprin, kolkisin og kortikosteroider kan anvendes. I alvorlige tilfeller kan metylprednisolon og immunglobuliner iv brukes.
  • Noen biologiske legemidler kan anvendes på strenge indikasjoner.
    • Certolizumab passerer i placenta i liten grad (mindre enn 10%) og er blant TNF-hemmere som er best egnet dersom behandling gjennom hele svangerskapet er aktuelt.
    • Etanercept krysser placenta 10-30 % og kan også vurderes brukt gjennom svangerskap.

Andre TNF-hemmere som infliksimab og adalimumab øker konsentrasjonen i fosteret til over 100% av mors nivå via aktiv transport av IgG over placenta og skal bare brukes på streng indikasjon etter første trimester.

  • Rituksimab, anakinra, tocilizumab, abatacept, belimumab og ustekinumab har for lite dokumentasjon om sikkerhet i svangerskap og bør erstattes av annen behandling. De skal bare brukes dersom ikke annen medikasjon er aktuell for å kontrollere sykdomsaktiviteten.

Dersom biologisk behandling er gitt etter svangerskapsuke 22. skal barnet ikke ha levende vaksiner de første 6 levemåneder på grunn av noe nedsatt immunforsvar

Götestam Skorpen C et al , Ann Rheum Dis,  2016

Samaritano LR, 2020

Medikamenter som ikke skal brukes ved amming

  • Metotreksat, mykofenolat mofetil, cyclofosfamid, leflunomid, tofacitinib og COX-II hemmere utenom celecoxib
  • Tilstrekkelige data for sikkerhet mangler for rituksimab, anakinra, belimumab, ustekinumab, tocilizumab og abatacept og bør ikke brukes ved amming.

Medikamenter som kan brukes ved amming

  • Hydroksyklorokin (Plaquenil), sulfasalazin, azathioprin (Imurel), ciclosporin, takrolimus, kolkisin, prednison/prednisolon, immunglobulin, NSAIDs og celecoxib
  • Infliksimab, adalimumab, etanercept og certolizumab

Götestam Skorpen C et al , Ann Rheum Dis,  2016

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR anbefalinger (alle)

Her et et lite utvalg for RA:

Norsk Revmatologisk Forening / Legeforeningen

Prognose

Med effektiv behandling oppnås lav sykdomsaktivitet eller remisjon hos 75-80%. Disse pasientene kan ofte fortsette å delta i normale sosiale aktiviteter og arbeid (Burmeister GR, 2017). Likevel forløper sykdommen alvorlig hos en mindre del av pasientene og behovet for bedre medikamenter er fortsatt til stede.

Vi mangler dessverre gode biomarkører for alvorlig prognose. Det er i utgangspunktet meget vanskelig å forutsi utfallet av RA i hvert enkelt tilfelle. Vedvarende høy sykdomsaktivitet, mange ledd affisert initialt, tidlig utvikling av radiologiske erosjoner og ekstra-artikulære manifestasjoner gir alvorlig sykdom.

Det er antas dårlig prognose korrelerer med høye verdier av serum IgA RF og a-CCP som også er assosiert med høy sykdomsaktivitet, ledd-destruksjon og insidens av ekstra-artikulære komplikasjoner. Jo eldre pasienten er, desto dårligere funksjon, men ikke større destruksjonsgrad, hvilket indikerer redusert funksjonsreserve. Andre tegn på dårlig prognose er høyt antall hovne ledd, tidlige erosjoner, dårlig behandlings respons på to eller flere DMARD, RA-vaskulitt og røking.

Dødeligheten er noe økt i forhold til normalbefolkningen (Standard Mortalitets Ratio, SMR 1,5-2). En årsak er økt insidens av kardiovaskulære sykdommer som der tidligere studier har påvist en to ganger økt risiko. Denne kardiovaskulære risikofaktoren er da sammenlignbart med diabetes mellitus (van Halm VP, 2009). Økt mortalitet forårsakes også av infeksjoner og til en viss grad økt forekomst av lymfom (Naz, SM, 2007). Imidlertid er det å forvente at dagens mer effektive legemidler reduserer dødeligheten på sikt. Når en sammenligner ulike tidsepoker, ser en at 5-års mortalitet etter år 2000 er blitt lik befolkningen ellers (Laicaille C, Ann Rheum Dis 2017).

Litteratur

Scott DL, Lancet. 2010

Smolen JS, 2020 (EULAR anbefalinger om behandling og oppfølging)

Kerschbaumer A, 2020 (behandling)

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book