201 Pulmonal hypertensjon (PH), Pulmonal Arteriell Hypertensjon (PAH) (REV 123)

Pulmonal (arteriell) hypertensjon

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på pulmonal hypertensjon

Dyspne og kardial svikt uten annen forklaring

Årsaker er systemisk sklerose,  interstitiell lungesykdom (ILD), pulmonale embolier eller idiopatisk

Undersøkelser viser lungefunksjonstester med lav DLCO, NT-Pro-BNP økt i blodet, CT thoraks med breddeforøket pulmonal-arterie, ekkokardiografi viser tegn på økt trykk i høyre hjertedel, høyresidig hjertekateter-undersøkelse bekrefter diagnosen

Læringsmål REV 123. Revmatologen skal ha kunnskap om ulike årsaker til pulmonal hypertensjon og utredning av disse.

ICD-10: I27.2 (sekundær)

Definisjon

Kvinne med alvorlig pulmonal hypertensjon. Halsvenestuvning og clubbing i fingre.

Pulmonal hypertensjon karakteriseres av økt trykk i a. pulmonalis  i form av middelstrykk > 30 mmHg ved belastning eller > 20 mmHg i hvile (tidligere definisjon 25 mmHg), målt med hjertekateter (Simmoneau G, 2019). Ved pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) kan i tillegg foreligger kan vaskulær motstand i lungene påvises. Tilstanden (PAH) er i revmatologi vanligst som komplikasjon til systemisk sklerose (SSc), der den diagnostiseres klinisk hos 1/3 av pasientene. Foto: Gille J, Seyfarth HJ, Gerlach S, Malcharek M, Czeslick E, Sablotzki A – Anesthesiology research and practice (2012). CC BY 3.0

Klassifikasjon. Man kan dele pulmonal hypertensjon inn i fem grupper, hvorav gruppe 1 er av størst betydning i revmatologi:

Patofysiologi

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) skyldes patofysiologisk enten pulmonal fibrose eller proliferasjon i karendotelet. Det er usikkert om PAH forutgås eller ledsages av vaskulær spasme (“pulmonal Raynauds“). Postkapillær pulmonal hypertensjon foreligger ved lungeembolier og hjertesvikt. Behandlingen av disse formene er forskjellig.

Epidemiologi

Systemisk sklerose (Gruppe 1) har høyest assosiasjon med PAH: ca. 5% utvikler PAH. Komplikasjonen er sjeldnere ved MCTD og SLE. Blant medikamenter/rusmidler er amfetamin er risikofaktor (Gruppe 1). Ved antisyntetase syndromet, antifosfolipid syndrom og Behcets sykdom utvikles PH sekundært til interstitielle lunge-manifestasjoner (Gruppe 3) eller lungeembolier. HIV og thyreoidea-sykdom disponerer sjeldnere for PAH.

Symptomer

Tidlig sykdomsstadium er ofte asymptomatisk, delvis fordi pasienter med revmatisk sykdom er lite fysisk aktive. De kliniske symptomene utvikles først når høyre ventrikkel belastes: Dyspne ved belastning, tretthet, brystsmerter / angina, abdominale smerter, vekttap/anoreksi, synkope. Andre: tørrhoste, hemoptyse (Pahal P, 2021). Ortners syndrom: Heshet på grunn av dilatert a. pulmonalis som komprimerer nervus recurrens og medfører stemmebåndsparese. Holo-systolisk bilyd ved trikuspidal-insuffisiens (Shahul HA, 2014).

Undersøkelser

Anamnese omfatter symptomer (se ovenfor) og disponerende faktorer.

Klinisk undersøkelse. Høyresidig hjertesvikt: Stuvning, ev med pulsasjon i halsvener (v. jugularis), markert andre hjertelyd ved auskultasjon, perifere ødemer, hepatosplenomegali.

Laboratorieprøver. Ingen spesifikke tester. Økning av serum NTproBNP (N- terminal pro brain peptide) er assosiert med overbelastning av høyre hjerte-ventrikkel og kan brukes som en biomarkør for PAH. Økning av pro BNP signaliserer diastolisk dysfunksjon og indikerer dårlig prognose. Dersom bakenforliggende årsak til PH er uklar, anbefales screening med antinukleære faktorer (ANA) for systemisk bindevevssykdom. Ved mistenkt systemisk sklerose er spesifikke skleroderma-antistoff inklusiv anti-polymerase III aktuelle. HIV og thyreoidea-sykdom utelukkes.

HRCT thorax som viser breddeforøket a. pulmonalis. Den skal ikke være bredere enn aorta og ikke bredere enn 29 mm.

Bildediagnostikk. I utredning av symptomene utføres ofte CT av lunger. En skal da være oppmerksom på PH skal mistenkes diameter av arteria pulmonalis er økt (≥29mm) eller at diameteren av a. pulmonalis er større enn aorta ascendens. HRCT kan bidra til skille PH gruppe 1 fra gruppe 3 (kronisk lungesykdom). Forstørret høyre atrium styrker også misnakne om PH. Illustrasjon: Rajaram S, Swift AJ, Condliffe R, Johns C, Elliot CA, Hill C, Davies C, Hurdman J, Sabroe I, Wild JM, Kiely DG – Thorax (2014). CC BY -NC 4.0

EKG kan være normal dersom høyre-svikt ikke foreligger. Ved høyresidig hjertebelastning ses høyre akse-deviasjon: R / S >1 i avledning V1, inkomplett- eller  komplett høyre grenblokk. P-pulmonale i avledning II.

Lungefunksjons-undersøkelserAlle pasienter med SSc skal regelmessig undersøkes med lungefunksjons-målinger. For MCTD og skleromyositt med overlappende symptomer i retning systemisk sklerose gjelder tilsvarende. Et ellers uforklarlig fall i DLCO (<60% av forventet) eller en FVC/DLCO ratio over 1,4 tyder på PAH – ikke ILD. Vennligst les også om lungefunksjonsundersøkelser i eget kapittel.

6-minutters gangtest. Det anbefales også bestemmelse av 6 minutters gangtid som både er en prognostisk indikator og et egnet middel til a evaluere effekten av behandlingen. Testen forutsetter imidlertid normal gangfunksjon.

Ekkokardiografi («ekko cor»). Oftest stilles diagnosen ved hjelp av ekkokardiografi, men dette er en usikker metode (falske positive og negative). Det oppgitte trykket ved ekkokardiografi kan variere i forhold til det reelle trykket med +/- 10 mmHg. Ekkokardiografi estimerer det systoliske trykket. Verdier over 40-50 mmHg bør etterfølges av høyresidig hjertekateterisering.

Målinger ved ekkokardiografi kombineres og baseres på blodhastighet gjennom trikuspidal-klaff = TrP (dersom klaffe-insuffisiens foreligger), arealet av høyre og venstre ventrikkel (hypertrofi?), septumtykkelse- og funksjon, vena cava inf. ved inspirasjon og ekspirasjon, systolisk flow (mønster og hastighet), diastolisk pulmonalklaff insuffisiens og diameter av a. pulmonalis.

Sannsynligheten for pulmonal hypertensjon estimers ekkokardiografisk ut i fra flow-hastighet gjennom trikuspidal insuffisiens (TrP), estimerte pulmonal-arterie trykk og tegn til høyre hjertehypertrofi.

DETCT kalkulator kan være til hjelp for å selektere pasienter til hjertekateter-undersøkelse. For DETECT-kalkulator er det behov for følgende parametere:

  • Del I: FVC% / DLCO% (ratio), Teleangiektasier (Ja/Nei), NT-ProBNP (pg/ml), Serum urat (mg/100ml). EKG (hø-akse: Ja/Nei).
  • Del II: Ekkokardiografi: Høyre atriums areal (cm2), Trikuspidal flow (TrP (m/s).

Hjertekateter-undersøkelse. Her beregnes gjennomsnittstrykket (AP) som vil være veiledende for valg av behandling. Høyresidig hjertekateterisering vil også kunne skille mellom prekapillær (PAH) og postkapillær PH, basert på beregning av pulmonalt  kile-trykk (PAWP) og motstanden i PVR lungearteriene (PVR). Pulmonal vaskulær motstand (PVR) påvises ved prekapillær PAH og angis i Wood (≥Wood taler for PAH). Postkapillær PH ses ved venstresidig hjertesvikt  der pulmonary capillary wedge pressure (kile-trykk) PCWP ≥ 15 mmHg.

  • Pre-kapillær pulmonal hypertensjon: AP >20 mmHg, PAWP ≤ 15 mmHg, PVR ≥ 3 WU
  • Postkapillær: AP >20 mmHg, PAWP > 15 mmHg, PVR < 3 WU
  • Kombinert pre- og postkapillær: AP >20 mmHg, PAWP >15 mmHg, PVR ≥ 3WU

Diagnosen PAH (Gruppe 1)

PAH for eksempel ved systemisk bindevevssykdom foreligger når høyresidig hjertekateter-måling viser mPAP ≥ 20mmHg i ro og motstanden i pulmonalarterien (PAR) er ≥ 3 Woods. Forutsetning er eksklusjoner:

  • PCWP ≤15 mmHg (utelukker venstresidig hjertesvikt)
  • Kronisk lungesykdom med hypoksemi skal ikke foreligge
  • Venøse tromber (tromboembolier) eller (sjelden) obstruktiv lungearterie-sykdom (tumorer, stenoser, parasitter) skal ikke foreligge
  • Kronisk nyresvikt, sarkoidose, noen blodsykdommer og metabolske sykdommer som påvirker lungene skal ikke foreligge

Screening av risikopasienter

Dersom initial lungefunksjonsundersøkelse måler DLCO <80% av forventet, er videre årlig screening for PAH ved systemisk sklerose indisert. Denne gjøres minimum med lungefunksjonsundersøkelser og NT-ProBNP i blodprøver. De første årene etter diagnose anbefales ofte ekkokardiografisk vurdering også årlig, selv ved normal DLCO. De aktuelle undersøkelsene inkluderer ekkokardiografi, NT proBNP og data  for DETECT-kalkulator (se ovenfor). Dersom ekkokardiografi ikke er tilgjengelig, kan verdier fra lungefunksjonstesten kombinert med NT-ProBNP brukes. Dersom FVC/DLCO ratio >1.6 (forutsatt fravær av alvorlig lungesykdom) og NT-ProBNP er >2 ganger øvre referansenivå for NT-proBNP anbefales ekkokardiografi. I tillegg bør pasientene følges med  6 minutters gangtest og Borgs dyspne indeks.

Differensialdiagnoser

  • Anemi
  • Budd-Chiari syndrom
    • Trombose i v. avklares med ultralyd Doppler eller MR
  • Hjertesvikt, venstresidig
    • Avklaring med ekkokardiografi
  • Hypothyreoidisme
  • Koronarsykdom med myokardiskemi og brystsmerter/angina
    • Utredning med belastnings EKG og/eller coronararterie-angiografi
  • Leversykdom
    • Cirrhose med redusert produksjon av albumin og ødem-tendens
  • Lungesvikt ved astma, KOLS, lungefibrose eller lungeemboli
  • Portal hypertensjon
  • Søvnapne syndrom

 Behandling av PAH

Alle skal vaksineres mot influensa og pneumokokker. Graviditet skal unngås. I hvert enkelt tilfelle vurderes om pasienten skal antikoaguleres med warfarin mot økt tromboserisiko. Ved for høy blødningsrisiko skal antikoagulasjon unngås.

For pasienter i WHO funksjonsklasse II og III er endotelin-reseptor antagonister, fosfodiesterase type 5 hemmere, guanylat cyklase stimulator og IP reseptor agonister aktuelle. Ved funksjonsklasse III er også prostacyclin anloger indisert. Ofte kombineres medikamenter fra de ulike medikament-klassene. Riociguat og fosfodiesterase 5-hemmere skal imidlertid ikke kombineres. Forskrivning på H-resept (dekkes av pasientens helseforetak);  Bosentan “Accord”, Orisild “Orion”, Volibris, Opsumit.

Kalsiumblokkere: Kalsiumblokkere har ved PAH sekundært til SSc effekt hos bare 5-8% av pasientene og skal kun brukes til de pasientene som responderer under hjertekateterisering.

Endotelin-antagonister

  • Bosentan (Tracleer, Stayveer). Endotelin A+B hemmer (62,5mg x 2 i 4 uker, deretter 125 mg x2), ved WHO klasse II-III. Effekt på 6-min gangtest, O2-opptak, utsetter forverring. Lang tids effekt. Kjent sikkerhetsprofil. Bosentan (“Accord”) skrives på H-resept og dekkes av helseforetaket. Interaksjoner: Marevan-dosen må ofte økes. Flukonazol (Diflucan) (antimykotika) øker bosentan plasma nivå betydelig. Ikke gi ciclosporin (Sandimmun) eller glibenclamid (mot diabetes). Kontroller; leverenzymer: seponere hvis 2-3x øvre referanse område. sjekke hemoglobin
  • Ambrisentan (ET-A antagonist): VolibrisEndotelin A (ETA)-selektiv reseptorantagonist, 5-10mg x1 ved WHO II-III. Bivirkninger: Hodepine, ødem, anemi (reaktiv?), abdominale smerter. Volibris forskrives på H-resept
  • Marcitentan (Opsumit) (Endotelin-antagonister A+B hemmer), 10mg x 1. Opsumit er pr 2019 dyrere enn Volibris, men Volibris skal ikke gis ved overveiende lungefibrose (som ofte foreligger ved systemisk sklerose og PAH). Opsumit forskrives på H-resept
  • Kontroller: Leverenzymer månedlig, Hgb. Interaksjoner: Marevan-nøytral

PD-5 hemmere / Nitrogen oksyder: Sildenafil (20-80mg/d): Orisild 20mg x 3 / Revatio / Viagra 25mg, / Ved NYHA II-III. Selektiv hemmer av cGMP-spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE5). Orisild (“Orion”) skrives på H-resept og dekkes av helseforetaket. Tadalafil (Adcirca) 20mg eller 40mg kan gis en gang i døgnet, men betydelig dyrere (pr 2019) enn Orisild. Riociguat, guanylate cyklase agonist

Guanylat cyklase stimulator: Riociguat. Eneste medikament som er godkjent for kronisk tromboembolisk syndrom dersom pasienten ikke kan opereres.

Prostacyklin analoger: Vær oppmerksom på at prostacyklin analoger hemmer plateaggregasjon og kan derfor være vanskelig kombinere med warfarin. Selexipag (Uptravi) Tabletter, selektiv IP-agonist. Individuell dosetitrering, Beriprost, Iloprost, Epoprostenol.

Behandlingsmål ved klasse II er at pasienten forblir i klasse II, bedring av 6 MWT og ingen forverring av CI (Cardiac index).

Ved NY klasse II-III er førstevalget endotelin I reseptorantagonisten bosentan med sildenafil som alternativ. Dersom ingen bedring er å spore etter 3 måneder, benyttes kombinasjons-behandling (for eks. bosentan og sildenafil). Behandlingsmål ved klasse III (og IV) er overgang til klasse II, bedring av 6 MWT, normalisering av CI og 30 % fall i PVR (pulmonary vascular resistance). Ved NY klasse IV forsøkes epoprostenol (Flolan) med startdose 2 nanogram/kg/min i sentralt venekateter, evt. kombinasjonsbehandling bosentan/sildenafil eller bosentan/epoprostenol. Disse pasientene bør vurderes for transplantasjon. Pasienter i funksjonsklasse IV med tachykardi > 110 og blodtrykk < 90mm Hg bør behandles i intensivavdeling.

Prognose

Tilstanden er progredierende, og de fleste dør i løpet av 5 år. Sekundær PAH bør utelukkes – da spesielt PAH forårsaket av multiple lungeembolier, mitralstenose og antifosfolipid syndrom. Man bør også være oppmerksom på at behandling med amfetaminer kan utløse alvorlig PAH flere år etter seponering. Flere slankemidler som tidligere ble kjøpt reseptfritt i Syden, kan på sikt gi PAH. Østrogentilførsel kan øke pulmonal hypertensjon, mens fatal utgang assosiert med graviditet oftest skjer i ukene etter fødsel.

Litteratur

Pahal P, 2021

McLaughlin V, 2017

Galie N et al 2015 ESR/ERS Guidelines 

Norsk legemiddelhåndbok

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book