187 Myopati ved Lipidsenkende medikamenter. Statinmyopati (REV 022, REV 073, REV 082)

Øyvind Palm

Kjennetegn på statin-myopati

Muskelsmerter etter oppstart med statin-behandling

Ved toksisk statin-myopati går symptomene tilbake innen få uker etter seponering

Autoimmun statin-myopati kjennetegnes av vedvarende myositt-symptomer

Læringsmål REV 022. Revmatologen skal ha god kunnskap om kliniske bilder, herunder atypiske kliniske bilder, samt differensialdiagnostikk/diagnoser ved mistenkt systemisk bindevevssykdom.
Læringsmål REV 073. Revmatologen skal ha god kunnskap om aktuell behandling av metabolske tilstander assosiert med revmatisk sykdom, herunder hemokromatose og andre beinsykdommer.
Læringsmål REV 082 Revmatologen skal beherske individuelt tilpasset legemiddelbehandling med hensyn til alder, kjønn, organfunksjon og komorbiditet og ha god kunnskap om legemiddelrelaterte problemer. Ha god kunnskap om virkningsmekanismer, dosering, indikasjoner, kontraindikasjoner, monitorering og legemiddelsikkerhet/bivirkninger av legemidler brukt i behandling av revmatiske sykdommer.

 

ICD-10; G72.0 (legemiddelutløst). G72.2 (toksisk)

Definisjon

70 år gammel mann innlagt etter fall hjemme. Siste 2 år brukt atorvastatin 40 mg. Påfallende muskulær svakhet. CK 12.300. Vedvarende høy CK etter statin-seponering. HMGCR antistoff positivt. Histologi: Statin-myopati (autoimmun form) med myofiber-artrofi og nekroser. Typisk fravær av inflammasjonstegn.

Statiner (HMG-CoA reduktase-hemmere) er kolesterolsenkende medikamenter som brukes mot hyperlipidemi. Virkningsmekanismen er  hemming av  HMGCR enzymet som er et nøkkelenzym i syntesen av kolesterol (Selva-O’Callaghan A, 2018). Det er godt dokumentert at statiner senker LDL-kolesterol og dermed risiko for hjerteinfarkt, slag og andre hjerte- og karsykdommer. Bivirkninger er imidlertid ikke uvanlig, hvorav muskel-bivirkninger er blant de vanligste. Disse varierer fra myalgi uten skade på muskelceller til rabdomyolyse (Stroes ES, 2015). Toksisk statinmyalgi er vanligst, men uten tegn til muskelcelleskade. Det foreligger ikke en autoimmun sykdom og antistoffutvikling. Symptomene forventes å gå raskt tilbake når behandlingen stanses.

Statin-myopatier er en en gruppe potensielt mer alvorlige bivirkninger. Disse regnes blant immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) som deles i tre grupper: anti-HMGCA positiv type, anti- SRP positiv type  og antistoff-negativ type. Mens statin-myopati ofte er relatert til HMGCR antistoff, ses anti-SRP ved an annen type (ofte aggressiv) nekrotiserende myopati. Vennligst les mer om nekrotiserende myopatier i kapittelet om myositt. Illustrasjon: Alexander J Sweidan. Clin Med Insights Case Rep. 2017. CC BY-NC 4.0.

Forekomst

Toksisk statin myopati. Totalt avslutter 5-20% av pasienter som bruker statiner behandlingen på grunn av muskelsymptomer (Mohassel p, 2013). De færreste har tegn på muskelcelleskader. Studier på myalgi utløst av statiner har overraskende nok vist nesten like mye muskelplager blant dem som fikk placebo (Ganga HV, 2014). De fleste har ikke økende kreatin kinase (CK) i blodet, men legger en CK-stigning på 10 ganger over referanseområdet til grunn, forekommer toksisk statin-myopati trolig hos færre enn 1/10.000 statin brukere og rhabdomyolyse med CK 10-20.000 er antatt å være sjeldnere enn 1/100.000 (Dalakas MC, 2009; Armitage J, 2007). Det mangler en god forklaring på diskrepansen fra klinisk praksis. Likevel, myalgi er observert vanligere ved høyere doser statiner og simvastatin og lovastatin har høyere risiko enn fluvastatin og pravastatin. Hard fysisk trening øker risikoen for statin-indusert muskelskade (Chhetry M, 2021).

Statin-assosiert autoimmun myopati / immunmediert myopati. Denne bivirkningen er svært sjelden med innsidens på 2-3/100.000/år (Mammen AL, 2016). Blant pasienter med myositt antas denne formen å utgjøre 6% (i et selektert amerikansk materiale) (Watad A, 2015). Anti-HMGCR (3-hydorxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduktase) kan påvises (må rekvireres spesifikt) hos de fleste, og kan bidra til å skille fra toksisk statin-myopati. HMGCR er imidlertid ikke helt spesifikt og kan ses ved myopati uten forutgående statin-bruk også og noen med statin-assosiert autoimmun myopati / immunmediert myopati mangler antistoffet (ikke 100 sensitivt).

Symptomer

Toksisk statin myopati

Statin-assosiert autoimmun myopati

  • Som ved klassisk myositt
  • Muskelsmerter
  • Muskelsvakhet, mest i proksimale muskelgrupper (lår, overarmer)

Medisinske Undersøkelser

Anamnesen omfatter disposisjon for muskelsykdommer (myositt, non-inflammatorisk myopati), tidligere symptomer (myalgi) og bruk av medikamenter.

Klinisk undersøkelse: Ved toksisk myopati er muskelstyrken vanligvis normal, selv om svakhet og rhabdomyolyse (CK 10.000-20.000 eller høyere) også er beskrevet (De Schryver, 2015). Ved autoimmun myopati/myositt forventes gradvis utvikles svakhet til proksimale muskler. Problemer med å reise seg fra huk og fra stol og utvikling av symmetrisk muskelatrofi. Vennligst se også eget kapittel om utredning.

Laboratorieprøver: CRP, SR, Hgb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, lever- nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, elektrolytter med kalium og kalsium og kreatin kinase (CK), supplert med antinukleære antistoff (ANA). Urin-stiks. Ved muskelcelleskade forventes kreatin kinase (CK), ASAT og LD å være forhøyet. CK stiger ved fysisk trening. Forhøyede CK -nivåer forventes å halveres ca. hver 24-36 timer dersom utløsende årsak er fjernet. Normalisering i løpet av 3-5 dager forventes, slik at noen dagers treningspause før prøvetakning anbefales. Toksisk myopati er ikke assosiert med spesielle antistoff, slik at ANA og subgrupper, inklusiv myositt spesifikke antistoff forventes å være normale. Ved mistanke om statinutløst autoimmun myositt er antistoff mot HMGCR essensielt. Analysen utføres ved Immunologisk laboratorium, Oslo Universitetssykehus, men inngår (pr 2021) ikke i rutine når en rekvirerer ANA-test eller myositt-spesifikke antistoff

Bildediagnostikk. Dersom en mistenker autoimmun myopati eller rhabdomyolyse kan MR av muskler (oftest lårmuskler) være nyttig. En forventer å finne patologisk ødem i muskler og fascier. Ved langvarig forløp ses muskelatrofi og fett i musklene. Lokaliseringen av inflammasjons-tegn på MR kan vise egnet sted for muskelbiopsi som da ofte er neste steg i utredningen. CT av lunger vurderes dersom mistanke om lungemanifestasjon.

EMG: En forventer ikke spesifikke funn ved toksisk myopati. Ved autoimmun muskelsykdom ses er myopatisk mønster uten ikke tegn til nevrogen muskelsykdom.

Biopsi er vesentlig dersom det foreligger kliniske tegn til muskelcelleskader. Milde tilfeller: Cytokrom oksidase negative fibre og vakuoler. Alvorlig affeksjon: Muskelfiber nekroser og regenerasjon med antydet inflammasjon. Ved statin-assosiert autoimmun myopati ses muskelfiber-nekroser og regenerasjon med lite inflammasjon, MHC klasse I er oppregulert og Membran Attack Complex (MAC) på ikke-nekrotiske fibre.

Risikofaktorer for toksisk statin myopati

Pasienter med pre-eksisterende muskel- eller nevromuskulær sykdom er spesielt utsatt for statin-myopati. Disse sykdommene omfatter myastenia gravis, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og non-inflammatoriske myopatier.

  • Alkoholisme
  • Andre medikamenter som interagerer med statiner (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) via P450 3A4 (CYP3A4) isoenzym.
    • Ciclosporin (Sandimmun Neoral) og kolkisin som brukes mot andre revmatiske sykdommer
    • Makrolid-antibiotika, noen antimykotika, HIV/HCV protease hemmere, gemfibrozil, diltiazem, verapamil, amiodarone.
    • Paravchol (pravastatin), fluvastatin (Lescol) benytter andre enzymsystemer.
    • Sjekk interaksjoner via interaksjoner.no
  • D-vitamin mangel
  • Genetisk disposisjon (HLA-DRB1*11:01, ikke rutineundersøkelse)
  • Grapefruktjuice
  • Hypotyreose
  • Kvinner
  • Lav kroppsvekt (BMI)
  • Nyresvikt

Diagnose

Diagnosen baseres på symptomer, anamnese, klinisk undersøkelse, laboratorieprøver og biopsi (se ovenfor). Også forløpet er av betydning fordi ved toksisk statin-myopati forventes symptomene å debutere inne 4 uker fra oppstart, og de går tilbake i løpet av noen uker fra seponering av statin. Oftest er pasientene symptomfrie etter 2-3 måneder, men opp til 14 måneder med symptomer er også beskrevet. Ved autoimmun statin-myopati vil symptomene vedvare eller gå langsommere tilbake etter seponering.

 Differensialdiagnoser

Behandling

Pasienten har rett på informasjon og være innforstått med behandlingsmålet. I tillegg er det viktig å informere om hensikten med behandlingen og hva den innebærer, inklusiv risiko for bivirkninger. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppnås at medikamentene i større grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel. Tilsvarende om behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling.

Før en velger behandlingsstrategi er det nyttig å vurdere indikasjonen for statin-bruk og ekskludere risikofaktorer, andre relaterte sykdommer og former for myopati. En ser også på alvorlighetsgraden av myopati ut i fra nivået på CK i blodet. Dersom CK er under 1000 IU/L (eller < 5 ganger øvre referanseområde) og pasienten er uten muskelsvakhet ved klinisk undersøkelse, kan en ofte kontinuere statin-behandlingen. Det forutsetter oppfølging,  at CK ikke stiger og at nye symptomer er fraværende. Hvis CK øker til mer enn 10 ganger øvre referanseområde bør klinikeren vurdere å seponere statin-behandlingen. Generelt anbefales at pasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser (tidligere hjerteinfarkt og tilsvarende) med myalgi, men uten CK-stigning eller muskelsvakhet kontinuerer med statin (Selva-O’Callaghan A, 2018).

Behandlingsmål kan være symptomfrihet, normal eller nærmest normalt CK-nivå i blodprøvene og gradvis normalisering av muskelstyrke. Sykdommen forløper individuelt forskjellig og valg av behandling og behandlingsintensitet vurderes i den sammenheng.

Dersom pasienten er fysisk svært aktiv, bør treningsmengden reduseres og hard muskelbelastning unngås. Toksisk statin myopati forventes å gli over uten andre spesielle tiltak enn statin-seponering. Dersom ikke tydelig bedring av symptomer, CK -verdier og muskelkraft etter 3 måneder gjøres videre utredning (klinisk re-vurdering, CK, antistoff, MR lårmuskler, biopsi).

Ved statin-assosiert autoimmun myopati vurderes indikasjon for immundempende behandling slik som ved poly-/dermatomyositt er aktuelt med kortikosteroider (Prednisolon, Solu-Medrol) i kombinasjon med DMARDs som metotreksat, alternativt azathioprin (Imurel) eller mykofenolat (CellCept/Myfortic). Intravenøs immunglobulinbehandling (IVIG) kan også vurderes. Rituksimab er et alternativ (mest i aggressive sykdomsforløp). I noen tilfeller legges rituksimab til den øvrige medikasjonen (Allenbach Y, 2018). Behandlingsvalg gjøres etter grundig vurdering der både antistoff-profil og biopsisvar kan være av betydning. En forsøker ofte å avslutte den immunsuppressive behandlingen etter to år, men tilbakefall er da ikke uvanlig.

Ved behov for fortsatt reduksjon av kolesterol kan lavere statin-dose, et annet statin eller bytte til annen kolesterolsenkende behandling som ezetimib/Ezetrol eller PCSK-9 hemmere/Pralvent/Repatha vurderes. Supplerende er intensivert livsstilsendring og kosthold.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Lundberg IE, 2017: EULAR Klassifikasjon av myositt 

Allenbach Y, 2018; ENMC anbefalinger

Revmatologisk forening/Legeforeningen 2020

Selva-O’Callaghan A, 2018 (eksperts opinion)

Litteratur

Ward NC, 2019

Selva-O’Callaghan A, 2018

Ljøstad U, 2016: Autoimmun myopati ved statinbruk Tidskr Legefor

Tonstad S, 2017, Legeforeningen

Pinal-Fernadez I, 2018

Mammen AL, 2016

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book