177 Myopatier (non-inflammatoriske). Muskeldystrofier, Infeksiøs myopati, Toksisk myopati, Metabolsk myopati, Mitokodrie-myopati (REV 073, REV 022)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på non-inflammatoriske myopatier

Svakhet i muskler uten tegn til inflammasjon

En gruppe ulike sykdommer som debuterer i ulike aldre og av forskjellige årsaker

Anamnese, klinisk undersøkelse danne grunnlag for valg av supplerende undersøkelser (infeksjon, medikasjon, toksiner, endokrinologisk, genetisk med flere)

 

Læringsmål REV 022, REV 073

ICD-10: G71.0 Muskeldystrofi; G73.6 (metabolsk myopati); G73.5 (endokrinologisk årsak); G73.4 (Infeksiøs myopati); G72.2 (Toksisk myopati); G13.0 (Malignitet med myopati); G71.3 (Mitokondrium-myopati). G72.0 (Legemiddelutløst myopati)

Myopatier utenom de inflammatoriske (Polymyositt / Dermatomyositt,  inklusjonslegememyositt) kan deles inn i hovedgrupper som er beskrevet i avsnittene nedenfor

  1.  Infeksiøs myositt
  2. Toksisk myopati
  3. Sekundær myopati til systemisk sykdom
  4. Muskeldystrofier
  5. Kongenitale myopatier
  6. Metabolske myopatier
  7. Mitokondrie myopatier
  8. Idiopatiske myopatier

Infeksiøse myositter

ICD-10 M60.0; G73.4

Bakterielle myositter

Defineres som diffus muskelinfeksjon uten dannelse av abscess.

Bakterielle infeksjoner i tverrstripet muskulatur kan skyldes invasjon fra nærliggende infeksjon, penetrerende traume, vaskulær insuffisiens eller hematogen spredning. Immunsuppromerte er spesielt utsatt
En 57 år gammel mann med dårlig kontrollert diabetes mellitus. Infeksiøs myositt (streptokokker) i deltoid muskel (pilhodet) og subdeltoid abscess (pil). Hevelse og smerter i venstre skulder med rask utbredelse mot ve hånd. Leukocytose >18.000 og CRP > 300.

Utløsende agens er S. aureus myositt, Gruppe A streptokokk nekrotiserende myositt, Gruppe B streptokokk myositt, Clostridium infeksjoner (gassgangren), Synergistisk non-clostridia myonekrose (spredning fra subcutis og fascier), Aeromonas myonekrose (traume oppstått under kontakt med ferskvann). MR-bilde til høyre: Seo YI, MD, Lee YL,   Kim JS,   Lim SH,  Hong BY. CC BY-NC 3.0

Gangren på grunn av vaskulær insuffisiens.

Infeksiøs myositt kan klassifisere i følgende kategorier:

Pyomyositt

  • Skyldes hematogen spredning og blir ofte omtalt som “tropical myositis”. Hos oss sees dette hos kreftpasienter, immunsupprimerte pasienter, HIV-infiserte, diabetikere og hos pasienter med leversykdommer. Stafylococcus aureus hyppigst, dernest gruppe A streptokokker. Debuterer gjerne over 1-3 uker med lokal hevelse, feber og noe smerte.

Psoas abcess

  • Klassifiseres som primær når det ikke kan påvises noen sikker kilde for infeksjon og sekundær når den skyldes spredning fra nærliggende infeksjon. S. aureus vanligst. Klinisk ytrer den seg ved feber, halting og smerte (flankene, lyske) og nedsatt allmenntilstand med vekttap.

Soppinfeksjoner i muskulatur

Inntreffer helst hos immunsupprimerte og sekundært til soppinfeksjon annet sted.

Candida, Cryptokokker, Cocci-diodes, Aspergillus og mange andre.

Virale myositter

Ofte diffuse symptomer. Kan variere fra myalgier til myositt, og rabdomyolyse er også rapportert.

Influenzae A og B, Enterovirus, HIV, type I HTLV (human T-cell leukemia lymphoma virus), hepatitt B og C, Parainfluensa, adenovirus, respiratorisk syncytialt virus. Parvovirus.

Parasitt betingede myositter

De fleste av disse pasientene smittes under opphold utenlands. Trikinose, Toksoplasmose, Chagas sykdom (Trypanosoma) og andre.

Litteratur

Chrum-Cianfione. Clin Microbiol Rev 2008


Toksisk / medikament-utløst myopati

ICD-10: G72.2 (Toksisk myopati)

Blant toksiske myopatier utgjør medikament-utløst myopati den største gruppen. Symptomene kommer oftest uker eller måneder etter oppstart og bedres få uker etter seponering av utløsende agens. Vær spesielt oppmerksom på bruk av statiner, sjekkpunkthemmere, kortikosteroider, hydroksyklorokin og kolkisin.

Medikamenter som kan utløse muskelsmerter (myalgi): Nalidiksinsyre (fluorokinoloner mot urinveisinfeksjon), ciclosporin, klofibrat, statiner, levodopa, prokainamid, hydralazin, fenytoin, barbiturater, enalapril, karbimazol, metoprolol.

Myopati (myalgi og myositt) ved lipidsenkende medikamenter (statiner): Vennligst les om Immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) i kapitlet om myositt

Kolkisin-myopati: Ofte også perifer myopati. Vakuole-myopati i type I fibre (differensial-diagnose: inklusjonslegeme myositt).

Klorokin og hydroksyklorokin-myopati: Begynner nesten alltid i underekstremitetene. “Curvilinnear bodies”

Myotoni-lignende: Propranolol

Myasteniforme: Penicillamin, klorokin, betablokkere, tetrasykliner, litium, morfin.

Tendinopati/seneruptur: Dette kan sees etter bruk av antibiotika (fluoroquinolon) og skyldes induksjon av metalloproteinaser. Også ved kortikosteroider (systemisk og lokalt)

Hypovitaminose D: kan medføre mange symptomer, deriblant muskelsvakhet

Lokal myotoksisitet: Ved gjentatte i.m. injeksjoner (oftest når samme injeksjonssted benyttes) av anestetika kan lokal nekrose oppstå (Nicolaus syndrom), evt. kontrakturer.

Malign hypertermi: Utvikles typisk hos genetisk disponerte individer når de utsettes for generell anestesi. Høyfebrilia, metabolsk acidose, muskelrigiditet, Stigende CK, myoglobinuri (urin myoglobin > 12pg/m1). Disponerende: Trisykliske anti-depressiva, monoaminooxidase-hemmere.

Myopati ved behandling av HIV/AIDS: myopati sees ved bruk av nukleosid-analog revers-transkriptase inhibitorer (AZT) og ved protease inhibitorer

Sjekkpunkthemmere: Sjekkpunkthemmere (immunologic check-point inhibitors, ICI, kontrollpunkthemmere) brukes i behandling av kreft i økende grad. Data til nå tyder på at 5-10% får revmatiske symptomer og / eller sykdom relatert til denne kreftbehandlingen. Ledd- og muskelsmerter er vanligst. Artritt (leddbetennelser) oppstår hos 3-4%.

Steroid-myopati: Kan utvikles under steroid-behandling og mistolkes som polymyositt / dermatomyositt eller eksaserbasjon under behandling av av disse. Steroid-myopati ses ved alle typer kortikosteroider, oftest ved triamcinolon, betametason og deksametason. Oftest har pasienten fått langvarig behandling, men akutt steroid-myopati 5-7 dager etter behandlingsstart er også mulig i form av akutt quadriceps myopati og critical illness myopati, oftest ved høydose i.v. Typisk er klinisk forverring under pågående steroid-behandling og ingen effekt av doseøkning. Proksimale muskelgrupper og underekstremiteter rammes, mens nakkemuskler sjelden angripes. Muskelbiopsi viser type II fiberatrofi, sjeldnere type II eller diffus nekrose.

Litteratur:

Doughty CD, 2019 (toksisk myopati)

Brahmer JR, 2018 (Sjekkpunkthemmere: (ASCO guidelines) for behandling av bivirkninger=

Calabrese L,  2018 (Sjekkpunkthemmere)

Minetto MA, 2018 (steroid myopati)

Stein M, 2000 (hydroksyklorokin)

Fernández-Cuadros ME, 2019 (Kolkisin)


Myopati sekundært til annen sykdom

ICD-10; G73.7

Sarkoidose myopati som debut-symptom hos 16 år gammel jente med 3 måneders kvalme, utmattelse og 10 kg vekttap. Forhøyet serum-kalsium og ACE. CK og LD normale. MR (bildet) og EMG positive. Muskel biopsi med typiske ikke-nekrotiserende granulomer, makrofager og kjempeceller.

Muskelfunksjonen lider på grunn av annen sykdom, malnutrisjon eller alkoholisme. Illustrasjon til høyre: Sarkoidose, Amir B. Orandi. Pediatric Rheumatology Online Journal, 2016. CC BY-4.0.

Endokrin myopati

ICD-10 G73.5

Thyreoidea-sykdom, Parathyroidea-sykdom, hypofyse eller binyre-sykdom

Thyreotoksikose: Muskelsvakheten lokaliseres oftest proksimalt og er mer uttalt enn hva atrofien skulle tilsi. Bulbære muskler og øsofagus kan affiseres (akutt thyreoid myopati). CK oftest normal. Tilstanden bedres ved neomercazol.

Thyreotoksisk periodisk paralyse er tilbakevendende episoder av muskelsvakhet som varer fra minutter til dager. Kan utløses ved avkjøling eller fysisk belastning. Ofte lav CK under anfall.

Hypotyreose: Symptomer er proksimal svakhet, tretthet, langsomme bevegelser av musklene og myalgi. Laboratorieprøver viser oftest høy CK. Kan debutere med rabdomyolyse.

Hoffman syndrom (adult hypotyreoid myopati med smertefulle kramper).

Kocher-Debre-Semelaigne syndrom (Hoffman syndrom uten kramper). Nedsatte reflekser.

Akromegali (høy somatotropin/veksthormon): 50 % får muskelsvakhet. Gradvis og progressiv. Lite atrofi. CK lett økt.

Hyperparatyroidisme: Proksimal muskelsvakhet. CK ofte normal. EMG viser nedsatt størrelse av motor-unit potensialene og økte polyfasiske potensialer uten spontan aktivitet.

Hypoparatyreose: Distal nummenhet, parestesier, carpopedal spasme, diffuse muskelkramper (Chvosteks og Trousseaus tegn ofte positive).

Steroid myopati (og Mb. Cushing): Vennligst se Toksisk myopati ovenfor

Mb. Addison: Mellom 25% og 50 % av pasienter med binyresvikt har muskelkramper og svakhet: dette gjelder uansett årsak til binyrebark-svikten. Behandles med kortison. Kan også gi hyperkalemisk periodisk paralyse.

Hypopituitarisme / hypofyse-svikt (Simmond-Sheehans syndrom): Uttalt svakhet med atrofi.

Systemisk inflammatorisk sykdom

Systemisk lupus erythematosus (SLE): Myopati oftest relatert til behandling med steroider eller hydroksyklorokin (Plaquenil)

Systemisk sklerose: Skleromyositt (vennligst se systemisk sklerose)

Revmatoid artritt: Myopati er sjelden, utenom medikament-betinget (toksisk)

Systemisk sklerose: Skleromyositt med ant-Scl 75/100 antistoff

Sjøgrens syndrom: Myositt hos 3%

Mixed connective disease (MCTD): Myositt inngår i klassifikasjonskriterier og ses hos ca 30%

Sarkoidose-myositt

Elektrolytt-forstyrrelser

  • Kalium eller magnesium (hypo- og hyper-). Hyperkalemisk periodisk paralyse.
    • Hypokalemi: lett: 3,0-3,5mml/L (uspesifikke eller ingen symptomer), moderat 2,5-2,9 (slitenhet) , alvorlig <2,5mm/L (risiko for hjertearytmi og pareser)
  • Hypofosfatemi

Critical illness myopati

  • Non-depolariserende nevromuskulær blokkerende stoffer
  • Steroid-myopati

Amyloid myopati


Muskeldystrofier (Arvelige myopatier)

ICD-10 G71.0

Muskeldystrofier er en heterogen genetisk betinget sykdomsgruppe som klinisk karakteriseres av progredierende proksimal muskelsvakhet uten affeksjon av nakke og ansiktsmuskulatur. Ved muskelbiopsi påvises dystrofi, hvilket innebærer degenerasjon og regenerasjon av muskelfibre. I tillegg sees fibervariasjon og sentralt lokaliserte myonuclei. Med tiden erstattes muskelvevet av fett og fibrøst vev. CK er ofte forhøyet.

I løpet av de senere årene er mange av de tilhørende gen-defekter kartlagt (genportalen.no). Ofte multiorgansykdommer med debut i barnealderen, men start i voksen alder forekommer og da gjerne med myopati som dominerende symptom.

Sykdomsårsak

Sykdommene skyldes DNA mutasjoner hvor delesjoner gir tap av DNA, mens punktmutasjoner gir forandringer i koden. Mutasjonene affiserer proteiner lokalisert til muskelcellen. For å forstå de ulike muskeldystrofiene er kunnskap om disse helt nødvendig.

1. Dystrofin-glykoprotein kompleks: Dystrofin: lokalisert til den cytoplasmatiske siden av cellemembranen (muskelceller og hjertemuskelceller). Den amino-terminale delen fester seg til aktin (kontraktile element), mens en del fester seg til 13-dystroglykan (transmembran). alfa-dystroglykan er lokalisert ekstracellulært og bindes til alfa-laminin (merosin). Syntropin kompleks (cytoplasmatisk). Festes til dystrobrevin og dystrofin. Sarkoglykan kompleks (cytoplasmatisk) lokaliseres sammen med sarkospan.

2. Merosin: Samlenavn for ulike lamininer. Bindes blant annet til alfa-dystroglykan (struktur stabilitet). Forekommer også i perifere nerveceller

3. Integriner: Transmembrane reseptorer som sikrer binding mellom ECM og celleskjelettet. Bindes også til merosin.

4. Proteiner i cellekjernen: Emerin lokaliseres på innsiden av membranen på skjelettmuskelceller, hjerte- og glatte muskelceller. Laminin A, B og C. Valosin inneholdende protein (VCP) og PABN1

5. Enzymer: Kalpain-3 (proteolytisk). Fukutin (glykosyltransferase). TRIM32, GNE

6. Andre strukturer: Dysferlin (skjelettmuskel og hjerte). Caveolae er invaginasjoner i sarkolemma (cellemembranen)

Symptomer

Muskeldystrofiene har ulike kliniske symptomer og undersøkelsesfunn som omfatter pseudohypertrofi (store muskler, men redusert muskelstyrke), reduserte respirasjonsmuskler, svak rygg, arytmier, distal muskelatrofi, redusert ansikts- og skuldermuskulatur. Progredierende symptomer, ofte fra barne-alder, men enkelte typer begynner senere.

Ulike muskeldystrofier:

Limb Girdle Muskeldystrofi (LGMD)

Limb girdle myopati. “Vinge-scapula” og hypertrofi av legger.

Det funnet en rekke autosomalt dominante typer (sjeldne) (LGMD1A-F) og autosomalt recessive former (LGMD2A-J). Omtrent 90 % utgjøres av type 2. Type lA og 2B kan ha inflammatoriske infiltrater, mens type 1A, 2G og 2J kan ha “rimmed vacuoles” (differensialdiagnose: Inklusjonslegeme myositt). Foto til høyre: Omar Abdulmonem Mahmood , Xinmei Jiang, Qi Zhang, Neural Regen Res, 2013. CC BY-NC-SA 3.0.

Noen typer nedarves autosomal dominant, andre recessivt.

  • LGMD1A: Skyldes mutasjon av genet som koder for myotilin. Ekstrem sjelden. Kan starte i voksen alder. Progressiv muskelsvakhet. Kontrakturer og kardiomyopati kan sees. Dysartri. Histologisk kan “rimmed vacuoles” og inklusjoner påvises.
  • LGMD1B: Skyldes mutasjoner i genet som koder for lamin (LMNA). Laminer er filamenter lokalisert til den indre delen av cellekjernen (Se skjematisk tegning). Mutasjoner i LMNAgenet er, utenom limb girdle muskeldystrofi, også assosiert med flere sykdommer, deriblant Emery-Dreifuss muskeldystrofi, Charcot-Marie-Tooth sykdom, familiær lipodystrofi og dilatert kardiomyopati.
  • LGMD1C: Skyldes mutasjoner i genet som koder for Caveolin-3. Dette er et protein lokalisert til de såkalte “små huler”, dvs. små invaginasjoner på plasmamembranen hvis funksjon er å delta i cellens signalsystem. Begynner i barnealder eller i voksenalder. Progressiv muskelsvakhet eller myalgi utløst av fysisk anstrengelse. Hypertrofi av legger. Muskelbiopsi viser redusert farging for caveoiin-3.
  • LGMD1 D-F: Mutasjoner: DnaJ homolog subfamily B member 6, Desmin, Transportin-3.
  • LGMD2A: Disse kalles ofte kalpainopatier. Kalpainer er kalsiumavhengige cystein proteaser. Sykdommene debuterer oftest mellom 8 og 15 års alder med progressiv atrofi av posteriore muskler i ekstremitetene (adduktorer, semimembranosus og vastus intermedius). Abdominalmuskler kan affiseres. Scapulær “winging” hos 80%. Kontrakturer utvikles hos 67%. CK økt opptil 20 ganger normalen. Utgjør 10-30 % av alle LGMD2. Histologisk sees lobulære fibre. Mutasjon av calpain-3. Kan gi asymptomatisk forhøyelse av CK, dog er de fleste ikke gangbare i 40-arsalderen.
  • LGMD2B: Disse kalles dysferlinopatier. Dysferlin er et sarkolemmalt protein. Tilstanden rammer oftest unge voksne i annen og tredje dekade (11-48 år). Distal affeksjon kan forutgå proksimalt engasjement med mange år. Biopsi viser ofte inflammasjon. Utgjør 30 % av alle LGMD2. Starter i leggene (“Miyoshi myopati”). Pasienten har vansker med å stå på tærne. CK tydelig forhøyet. Kan diagnostiseres ved å påvise mangel av dysferlin i leukocytter (Western blot).
  • LGMD2C-F: Benevnes sarkoglykanopatier. Utgjør 6-10% av alle LGMD2. En type rammer Dystrofin som er en integrert del av muskelcellens cytoskjelett. Hele komplekset kalles DGC (Dystrofin glykoprotein kompleks) og representerer en fysisk forbindelse mellom aktin (kontraktilt element), cytoskjelettet og ekstracelluIr matrix (ECM). Sannsynlig hovedfunksjon er å beskytte sarkolemma mot skader under kontraksjon og relaksasjon. 2D kalles dysferlinopati. Høy CK, evt. også makroglossi.
  • LGMD2G: Skyldes mutasjoner i genet som koder for telethonin. Rapportert fra Brasil.
  • LGMD2H: Skyldes mutasjoner i genet som koder for Trim32. Rapportert fra Canada.
  • LGMD2I: Skyldes mutasjon i genet som koder for FKRP (Fukutin relatert protein). Ikke sjelden i Nord-Europa. Omtrent 50 % utvikler kardiomyopati og svakhet av respirasjonsmusklene. FKRP er lokalisert til endoplasmatisk retikulum (Fukutin til Golgi-apparatet).
  • LGMD2J: Skyldes mutasjoner i genet som koder for titin. Finland.
  • LGMD2K: Skyldes mutasjon i POMTI-genet (som dog oftest gir Walker-Warburg syndrom). Tyrkia og England.
  • LGMD2L: Skyldes mutasjon i genet som koder for Fukutin. (Prevalens i Norge 1/54 000).
  • LGMD2M: Skyldes mutasjoner i POMGnT1 genet (gir oftest Muscle-Eye-Brain sykdom).
  • LGMD2N: Skyldes mutasjoner i POMTZ.

Dystrofinopatier:

-Duchennes muskeldystrofi

Sykdomsårsak: X-bundet recessiv. Defekt i dystrofingenet (X-kromosom), delesjon, spontane mutasjoner hos 1/3.

Forekomst: Debut blant gutter i 2-4 års alderen. Prevalens 1/18 000 menn, debuterer oftest i barneårene,

Symptomer: Redusert kraft i nakke-fleksorer, vaggende gange, tendens til å gå på tå, falltendens,

Undersøkelsesfunn: Hypertrofi av legger, proksimal kraftsvikt, positivt Gowers tegn.

Blodprøver: CK 50-100 ganger forhøyet ved fødselen. Immunohistokjemisk påvisning av manglende eller redusert dystrofin.

Behandling: Ingen effekt av immunsuppressiva

Prognose: Mange sitter i rullestol for 12 års alderen.

 

-Beckers muskulær dystrofi

Genetikk: X-bunden recessiv (gutter affiseres). 10 % skyldes spontane mutasjoner. Defekt i dystrofin-genet (“mild form for Duchenne”).

Forekomst: Insidens 5/100 000 for 20 års alderen.

Symptomer: De fleste får vanskeligheter med forflytning. 28 % debuterer med “legg-klaudikasjon”. Myalgi og muskelkramper. Kardiomyopati forekommer. Ofte redusert IQ.

Blodprøver: CK forhøyet 20-200 ganger øvre normalområde.

 

-X-bunden dilatert kardiomyopati

 

Andre:

Myotonisk muskeldystrofi (A: DM1, B: DM2). Blant voksne opptrer svakhet i ansikt- og svelgemuskler med ptose og svelgevansker. Myotoni når pasienten griper eller muskulaturen perkuteres.

Fascio-scaplulo-humeral dystrofi (FSHD)

Symptomer: Asymmetrisk, progredierende muskelatrofi i ansikt (nedsatt mimikk), skulderregion (vansker med å løfte armer). kan også angripe muskler omkring hofter. Vinge-scapula (Scapula alata). Senere distal atrofi i ekstremiteter. Hørselstap. Retinale teleangiektasier. Stor variasjon i debutalder og symptomer gjør at tilstanden lange kan overses.

Forekomst (prevalens): Omtrent 4/100.000

Diagnostikk gjøres ved gentest (FSHD type 1 utgjør 95% og er monogenetisk, FSHD type 2 er digenetisk  med forandringer i to gener). CK i blod kan være normal eller lett forhøyet. MR viser ofte typisk fordeling av muskel-manifestasjoner med ødem og atrofi. Biopsi skiller fra myositt.

Behandling. Fysioterapi og smerte-kontroll er sentrale i behandlingen

Skulder-hofte muskeldystrofi

Dystrofia myotonica, DM 1 og DM 2

Forekomst: 1,5-5,5/100.000

Symptomer: Distal muskelsvakhet i DM1. Proksimalt i DM2. Klinisk myotoni med vansker å relakser etter kontraksjoner. Karatakt, diabetes, håravfall frontalt, arytmier, kolecystitt. Ptose. Svangerskaps-komplikasjoner. Foto: Benedikt Schoser, Lubov Timchenko, Curr Genomics, 2010. CC BY 2,5.

Periodiske pareser

Periodisk paralyse skyldes arvelig myopati. Symptomenes alvorlighetsgrad varierer, slik at ikke alle med genetisk disposisjon blir syke. .Autosomal dominant arvegang

  • Hypokalemisk periodisk paralyse
  • Hyperkalemisk periodisk paralyse
  • Kongenital Paramyotoni (ofte sammen med hyperkalemisk periodisk paralyse)
  • Andersen-Tawil syndrom (langt QT syndrom

Bent spine/Dropped head syndrom

Starter etter 60 års alder. Dropped head syndrom forårsakes av svakhet i nakke-ekstensor og har mange mulige årsaker: Motor nevron sykdom (ALS), myastenia gravis, kronisk demyeliniserende polynevropati og andre nevropatier, samt inflammatoriske og metabolske myopatier.

I enkelte tilfeller koeksisterer «Bent spine» på grunn av abnormal fleksjon i truncus-muskulatur. Acyl-CoA dehydrogenase mangel (MADD) er en av flere årsaker

 

Okulo-faryngeal muskeldystrofi

Forekomst: Relativt sjelden. Starter i 40-50 årene.

Symptomer: Ptose og dysfagi. Oftalmoparese og bulbær svakhet med dysartri og dysfagi. Sjelden distal muskelsvakhet.

 

Ullrich syndrom: (mutasjoner i genet for kollagen II)

 

Emery-Dreifuss muskeldystrofi

Genetikk: Emerin genet. X-bundet, recessiv

Symptomer: Debut blant gutter I tenårene. Muskelsvakhet, særlig skuldre og legger. Arytmi. Gradvis utvikling av kontrakturer.

Diagnose: Forhøyet CK i blodet. Gentest

 

Amyloid myopati av familiær årsak

Genetikk: Transthyretin mutasjon. Autosomal dominant arvegang

Utredning: Elektroforese med immunfiksering og kvantitering av monoklonale proteiner i serum og urin

 

Distale myopatier (noen av disse klassifiseres av noen som IBM):

Welanders distale myopati

60 år gammel mann med atrofisk muskulatur  fra tidlig voksen alder. Muskelsvakhet fra 47 års alder. Fra 55 år tilkommet atrofi og svakhet i håndmuskler/hender. Nylig tilkommet progredierende paresestier i hender og føtter. Welander distale muskeldystrofi. Jennifer Gass,J Clin Neuromuscul Dis. 2017. CC BY-NC-ND 4.0

Symptomer: Autosomal dominant, debutalder 20-77 år, noe flere menn, starter oftest i hender (finger-fleksorer og håndledd), svakhet og atrofi, kuldefølelse i hender og føtter hos 90%. Fotos: Jennifer Gass,J Clin Neuromuscul Dis. 2017. CC BY-NC-ND 4.0

Genetikk: Assosiert med defekt i TIA1 genet som er med å styre apoptose. Andre mutasjoner i TIA1 genet forårsaker amyloid lateral sklerose (ALS) og fronto-temporal demens.

 

Tibial muskel dystrofi (distal myopati med anterior onset, UDD myopati, Markesbery-Griggs distal myopati)

Genetikk: Autosomal dominant

Symptomer: Debut etter 35-årsalder, initialt m. Tibialis anterior. Aldri håndmuskulatur.

Sen adult form: Autosomal dominant, begynner i underekstremitetene distalt – for så å affisere hender.

Tidlig adult form: Debut 19-20 år. Starter distalt – ofte i m. gastrocnemius, ofte negativ familie-anamnese, CK nesten alltid forhøyet.

Undersøkelser: CK lett forhøyet hos 62 %. Elektron mikroskopi viser ofte vakuoler.

 

Nonakas distale myopati GNE-myopati. Inklusjonslegeme myositt 2.

Symptomer: Debut fra tenårene til 20-30 årene, fremre partier av leggen. Drop-fot på grunn av muskulær svakhet.

Genetikk: Autosomal recessiv eller autosomal dominant former

Prognose: Oftest rullestolavhengighet fra 20-års alder.

Myofibrillære myopatier

En gruppe morfologisk lignende myopatier som har ulike genetiske årsaker.

Symptomer: Langsom progredierende muskelsvakhet i proksimal og / eller distal muskulatur. Distal affeksjon hos 80%. Enkelte får sensorisk nevropati (20%), muskelstivhet, smerter og kramper. Kardiomyopati hos 15-30%

Miyoshi distal muskelatrofi

Miyoshi myopati med distal atrofi hos en 28 år gammel mann.

Dysferlin-defekt som også er assosiert med limb girdle dystrofi type 2B (LGMD2B) som imidlertid preges av proksimal svakhet. Miyoshi dystrofi debuterer oftest omkring 19 års alder. Muskulær atrofi og svakhet, særling i legger (m. gastronemicus og m. soleus). Over noen år angripes også lår- og gluteal muskulatur. Delvis også underarmer, men aldri hender. Illustrasjoner til høyre: Zoya R. Umakhanova, Front Neurol, 2017. CC BY 4.0.

 

Nemalin myopati (NM) 3

Svakhet, hypotoni og utslukkede dype senereflekser. Ansikt, nakke-fleksorer, proksimal ekstremitetsmuskulatur. I alt seks typer, men overlapp forekommer

  1. Alvorlig kongenital (neonatal) (16%)
  2. Intermediær kongenital (20%)
  3. Typisk kongenital form (46%)
  4. Barnealder-debut(13%)
  5. Voksen-debut (late-onset) (4%)

Kongenitale muskeldystrofier (Merosin-mangel, central core, nemaline, dystroglykanopatier)

ICD-10: G71.2

Symptomer: Varierende penetrans. Nyfødte med slapp «floppy» muskeltonus. Kan medføre respirasjonsproblemer. Kan være assosiert med malign hypertermi og rabdomyolyse.

Nomenklatur etter anormale sentrale deler («cores» av muskelfibre (under mikroskop).

Litteratur: 

Luo s-S L. Muscle Nerve 2010; 43: 402-9

Stensland. Neuromusc Disorders 2011; 21: 41-6

Udd B. Neuromusc Disorders 2012; 22: 5-12

North KN, 2014 (kongenitale myopatier)

Bönnemann CK, 2014 (kongenitale myopatier)


Metabolske myopatier

ICD-10 G73.6

Definisjon: Metabolske myopatier skyldes ofte en enzymdefekt som rammer muskelenergimetabolismen. Sykdommene påvises oftest ved biopsi. Det finnes fire metoder for produksjon av energi (dvs. adenosin trifosfat – ATP) i muskulatur: 1) glykogen metabolismen, 2) lipid stoffskiftet, 3) fosfo-kreatinin lagre og 4) purinnukleotid syklus.

I hvile, ved kulde og under faste skjer det hovedsakelig nedbrytning av fettsyrer. Ved submaksimalt arbeid (jogging) skaffes energi først via aerob glykolyse (glykogenolyse / elektrontransport-kjeden), etter hvert fettsyreomsetting. Ved maksimalt arbeid benyttes anaerob glykolyse, fosfokreatinin og ATP via purinnukleotid syklus. Glykogen (brytes ned i cytosolen) brukes altså til muskelenergi ved kraftkrevende arbeid, mens ved lav-aktivitet er lipider hovedkilden for muskelenergi. ATP-produksjon under anaerobe forhold er mindre effektivt og krever nedbrytning av pyruvat til laktat i cytoplasma. All energiproduksjon foregår til slutt i mitokondriene.

Genetikk: Familiær forekomst av muskelsykdom (17 %)

Symptomer: Mistanke om metabolsk muskeldystrofi vekkes ved:

  • Symptomer oftest etter anstrengelse (smerte, kramper, evt. CK-stigning). Ved defekter i glykogenolysen opptrer smerter etter kortvarig hardt muskelarbeid. (Overkommer pasienten imidlertid denne første smerten og kraftsvikten, kan de komme seg igjen gjennom nedbrytning av fett eller mobilisering av glukose fra blodbanen. Dette kalles ofte “second wind”. Dette gjelder de dynamiske metabolske myopatiene, men ikke de statiske metabolske myopatiene som Cori-Forbes, Andersen og Pompe.
  • Svakhet i hvile hos 43 %
  • CK-forhøyelse hos 57 %
  • Rabdomyolyse
  • Økte glykogen- eller lipidavleiringer ved histologisk u.s

Hyppigste symptom er smerter, svakhet, evt. krampe etter fysisk anstrengelse, gjerne med CK-stigning som kan være betydelig.

Ved forstyrrelser i glykogenolysen sees CK-stigning ved sykkelbelastning.

«Forearm ischemic test» gir manglende laktatstigning ved alle glykogenolyser bortsett fra ved fosforylase kinase b-mangel, brancher enzymsykdom og maltasemangel.

Sykdom Laktat Ammoniakk
Normalt Stiger 3-4 x normalen Stiger 3-4 x normalen
Inkonklusiv test Ingen stigning Ingen stigning
Type III, V, VII, IX, XI Ingen stigning Stiger 3-4 x normalen
MAD (Multippel acyl-CoA dehydrogenasemangel) Stiger Ingen stigning

β-oksidering av frie fettsyrer skjer anaerobt i mitokondriene og genererer ATP. Korte og mellomlange fettsyrer passerer fritt over fra cytosolen til mitokondriene. Lange fettsyrer derimot må først bindes til karnitin, en prosess som involverer acyl-karnitin-translokase og karnitin palmitoyltransferase (CPT) I (over ytre membran av mitokondriene) og II (over indre membran).

Anbefalte blodprøver ved utredning av metabolsk myopati

  • Blodsukker, ASAT og ALAT
  • CK
  • Laktat
  • Frie fettsyrer
  •  3-hydroksybutyrat
  • Total og fri karnitin
  • Myoglobin

Ofte er total karnitin lav og ratioen frie fettsyrer/ 3-hydroksybutyrat høy (nedsatt laktogenese). Ved defekter i fettsyrenedbrytningen vil de biokjemiske avvik ofte være påvisbare bare ved symptomer eller ved belastning.

Symptomene hos voksne opptrer ofte mange timer etter hard muskelbelastning. Myopati kan være eneste symptom eller kombinert med symptomer som retinopati, cerebrale, polynevropati og leveraffeksjon.

Sykdommer relatert til forstyrrelser i glykolysen (Glykogenavleiringssykdommer)

ICD-10 G73.6

Det er 4 typer metabolsk myopati som nesten alltid debuterer med muskelsymptomer: type V, VII, X og Xl. De andre kan også starte med manifestasjoner fra andre organer.

Type 0. “Muskel-aglykogenose”

Her skjer det ingen avleiring av glykogen fordi det ikke syntetiseres. Skyldes mangel på enzymet glykogen syntetase. Defekt glykogen syntese kan imidlertid også skyldes mangel på muskel-glykogenin som er det enzymet som setter sammen de første glykosyl-enhetene i starten på syntesen av glykogen.

Type IAvon Gierkes sykdom (glukose-6-fosfatase-mangel).

Gir egentlig ingen myopati, men glykogenavleiring i lever.

Type II. Alfa-glykosidase-mangel (Pompe sykdom er den infantile form).

  • Voksen type har debut etter 20 års alder. Ofte proksimal, men 1/3 debuterer med respirasjonssvikt. Hypertrofi av legger. Muskelbiopsi viser atrofi og glykogen-overskudd.
  • Vennligst se også kapitlet av lysosomale lagringssykdommer

Type III. Cori-Forbes sykdom (amylo-1,6 glykosidase-mangel).

Debuterer med leverdysfunksjon i barnealder. Remisjon omkring puberteten. Myopati med muskelsvakhet i 30-40 års alder. Atrofi av distal muskulatur i underekstremitetene og intrinsike håndmuskler. Som oftest relativt mild sykdom. Type III a rammer lever og muskel, type III b bare lever.

Type IV.“Branching” glukosidase-mangel (Andersens sykdom).

Bare små mengder glykogen avleires, men disse har lange sidegreiner. Rammer barn. Fatal leversvikt. Ev. hjerte og hjerne.

Type V. McArdles sykdom (myofosforylase-mangel). (Vieitez I  Neuromusc Disord 2011).

Genetikk: Autosomal recessiv arv (mutasjoner i PYGM-genet som koder for myofosforylase).

Prevalens: 1/100 000. Mann : kvinne ratio er 1. Debuterer i barnealder (alvorlig) eller i voksen alder.

Patogenese: Myofosforylase starter nedbrytningen av muskelglykogen ved å omdanne glykogen til glukose-1-fosfatase. Imidlertid forstyrres ikke muskelfibrenes evne til å oppta glykose fra blodet slik at energiproduksjonen ikke blir fullstendig hemmet.

Epidemiologi: 50 % er mellom 10-20 år.

Symptomer: Fysisk belastning etterfølges av myalgi, tretthet, stivhet og svakhet i anvendt muskulatur. Dette skjer gjerne ved intense isometriske belastninger (vektløftning bl.a.). Ofte krampeliknende plager som først reduseres etter timer. Skyldes muskelnekrose og myoglobinuri. Barn får ofte fatigue, tenåringer ofte kramper og muskelsvakhet, mens hos voksne dominerer proksimal muskelsvakhet. Risiko for utvikling av akutt nyresvikt.

Laboratorieprøver: CK oftest forhøyet, også utenfor anfall.

Kraft-test: Ganske typisk for McArdles sykdom er “second wind” fenomenet. Pasientene erfarer plutselig en reduksjon av plagene (muskelsvakhet, fatigue, takykardi) etter omkring 10 minutters belastning. Dette skyldes at i løpet av de første minuttene av moderat belastning skjer det en vasodilatasjon i muskelfibrene som frigjør mer glykose til disse.

Ved muskelsmerter som opptrer under fysisk belastning, skal pasienten rådes til å stoppe opp (ellers fare for rabdomyolyse). Forsiktig med statiner til disse pasientene (kan utløse rabdomyolyse).

Behandling: Lav dose kreatin (60 :mg/kg i 4 uker) kan forsøkes. Dietten skal være rik på komplekse karbohydrater (frukt, pasta, kornprodukter). Man kan også forsake inntak av 30-40 g glykose 5 minutter for start av fysisk krevende arbeid.

Type VI. Hers sykdom (lever-fosforylase-mangel). Leveraffeksjon dominerer.

Type VII. Taruis sykdom (muskel-fosfofruktokinase-mangel). Myopati og hemolytisk anemi, evt. arthritis urica. Anstrengelsesintoleranse. CK kan være forhøyet.

Type VIII. Phosphorylase B kinase-mangel. Barn. Leverforstyrrelse og/eller myopati. Voksne har progredierende muskelsvakhet.

Type IX.  Fosfoglycerat kinase mangel. X-bunden. Debuterer med hemolytisk anemi og CNS-affeksjon (kramper og mental retardasjon). Kan gi myopati.

Type X. Fosfoglycerat mutase-mangel. Anstrengelses-intoleranse, muskelkramper og tilbakevendende myoglobinuri.

Type XI.Laktatdehydrogenase mangel (Fanconi-Bickel syndrom). Debut første lever.

Type XII.Aldolase A-mangel. Barn.

Type XIII.Triosefosfatase isomerase mangel.

Type XIV.Fosfoglukomutase mangel. Småbarn, muskelkramper ved aktivitet.

Type XV. β-enolase mange, (myalgi). Anstrengelses-intoleranse, tilbakevendende myoglobinuri. Eksem hos noen.

Sykdommer relatert til forstyrrelser i lipidmetabolismen (“Lipid storage myopathy”)

ICD-10 G73.6

Medfødte defekter i fettsyrenedbrytningen vil ofte manifestere seg som multiorgansykdom når de utvikles i barnealderen, mens ved start i voksen alder kan myopati være eneste kliniske funn.

Patogenese: Defekte enzymer i B-oksyderingen av frie fettsyrer gir forstyrrelser i transporten av fett over mitokondriemembranen. Karnitin spiller en viktig rolle for denne transporten. Økte fettavleiringer i muskulatur sees ofte, men kan også forekomme ved inaktivitet og andre muskelsykdommer.

Symptomer: En tommelfingerregel er at smerter- og ev. muskelsvakhet eller tretthet ofte debuterer mange timer etter hard muskelbelastning, faste eller utsettelse for lave temperaturer.

Laboratorieprøver: Dersom symptomene opptrer anfallsvis, bør blodanalysene tas under en akutt episode og omfatte: glukose, ALAT, CK, laktat, frie fettsyrer og 3-hydroksybutyrat, total og fri karnitin og myoglobin. Urin bør sendes til “metabolsk screening”.

Dersom analysene er normale, men den kliniske mistanken fortsatt til stede, gjentas analysene etter 24 timers faste. Ved disse typene av metabolsk myopati vil total karnitin ofte være lav med redusert fri fraksjon og ratioen frie fettsyrer/3-hydroksybutyrat høy (>3).

Karnitin-mangel: Både primære og sekundære former (Fanconis syndrom, hemodialyse og valproat behandling). Hovedsakelig tre fenotyper: kardiomyopati, myopati og hypoketotisk hyperglykemi.

Sykdommer med massiv lipidose

Nøytralt lipid avleiringssykdom (NLSD) rammer trigyserider. Svakheten utvikles i annen og tredje dekade, proksimal og distal muskulatur

Multippel acyl-CoA dehydrogenasemangel (MAD)

Sykdommer med beskjeden lipidose

“very-long-chain” acyl-CoA dehydrogenase-mangel (VLCAD)

“Mitochondrial trifunctional” protein-mangel (MTP)

 “Phosphatide acid phosphatase” mangel (LIPIN)

 “Medium chain acid” CoA dehydrogenase-mangel (MCAD)

“Short chain acid” CoA dehydrogenase-mangel (SCAD)

Litteratur: Laforet P &Vianey-Saban C. Neuromusc Disord 2010

Karnitin paimitoyltransferase-mangel (CPT II)

Disse enzymene assisterer i transporten av lange fettsyrer over mitokondriemembranen slik at de senere kan oksideres.

Tre typer: Neonatal, infantil og sent debuterende  type. Den siste affiserer kun muskulatur. Ikke uvanlige tilstander, debuterer gjerne hos yngre voksne med muskelsmerter og mørk urin etter fysiske belastninger (myoglobinuri sees hos 80 %). Kan utvikle rabdomyolyse. Utløsende faktorer utover langvarig fysisk belastning er infeksjoner, faste, diazepam og ibuprofen. CK ofte normal utenfor anfall. Behandling: I-karnitin og unngå faste.


Mitokondrie myopatier

ICD-10 G71.3

Historie: Den første mitokondriesykdom (Lufts sykdom) ble rapportert i 1959, fire år før oppdagelsen av mitokondrie DNA.

Patogenes og genetikk: All energiomsetning i cellen foregår i mitokondriene (Krebs syklus, respirasjonskjeden, fettoksydasjon, pyruvat oksydasjon, fettransport). Mitokondrielt DNA (mtDNA) arves fra mor (maternell arvegang), slik at familie-anamnesen er viktig ved utredning av denne type sykdom. mtDNA har høy frekvens av mutasjoner som resulterer i at cellen ofte har både normalt mtDNA og mutert mtDNA. Dette kalles heteroplasmi. Det kreves ofte 60-90% mutert mtDNA for kliniske symptomer utvikles. Polymerase gamma (PLOG) er et enzym som replikerer og reparerer mitokondrie-DNA.  Mutasjoner i genet som koder for den katalytiske delen av enzymet, PLOG-genet, er en av de hyppigste årsakene til mitokondriesykdom.  Mitokondrie-sykdommer kan også skyldes mutasjon i kjerne-DNA og arves da etter mendelsk arvegang.

Forekomst: Antallet kjente mitokondrie sykdommer har økt de siste årene og regnes, samlet sett, som den hyppigste medfødte metabolske sykdommen. Blant de vanligste er Leigh syndrom og MELAS (vennligst se nedenfor). Det er beregnet at 1:10.000 barn i Sverige utvikler mitokondrie-sykdom før skolealder (Darin N, 2001), men symptomene kan debutere i alle aldre.

Symptomer: Mitokondrie-sykdom kan ramme flere organsystemer. Sykdomsbildene og alvorlighetsgrad varierer mellom de ulike formene og fra person til person og aldersgrupper. Revmatologisk fremstår tap av muskelstyrke og hypotone muskler som ses i alle aldre. Andre mulige manifestasjoner er forstyrret syn-, hørsel-, hjerte-, lunge-, lever, nyre- og påvirket tarmfunksjon (pseudoobstruksjon). Noen får læringsvansker og alvorlige nevrologiske og/eller psykiske symptomer. Hos små barn kan symptomene være vanskelige å tolke (forsinket utvikling, redusert vekst, hypotone muskler, avtakende fysisk funksjon).

Isolert muskelsykdom forekommer. Typisk er da redusert toleranse for anstrengelse og trening. Utmattelse, muskelsvakhet, muskelsmerter og påfølgende stigning i enzymet CK (kreatin kinase) i blodprøver.

Mitokondrie myopati forårsaket av mutasjon i mtDNA:

  • Kearn-Sayre syndrom (kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi)
  • Leigh syndrom (Subakutt nekrotiserende encefalomyopati)
  • Familiær tilbakevendende myoglobinuri
  • Pearsons sykdom
  • PEO (progressiv ekstern oftalmoplegi)
  • MELAS (mitokondriell encefalopati, melkesyreacidose og slagliknende episoder),
  • MERFF (myoklonisk epilepsi med ragged red fibers) m.m.
  • NARP (nevrogen svakhet, ataksi, retinitis pigmentosa)
  • Lebers hereditære optiske nevropati (LHON)
  • Mitokondriell myopati forårsaket av nukleære mutasjoner: MNGIE (mitokondriell nevrogastrointestinal encefalomyelopati)

Blodprøver: Forhøyet laktat forekommer i blod og ca. 70% har forhøyet protein i spinalvæsken. Blodprøver skal omfatte celle-tellinger, lever- og nyrefunksjonsprøver. Biomarkører for mitokondriesykdom som rammer muskulaturen  er fibroblast-vekstfaktor 21 (FGF-21) og vekstdifferensieringsfaktor 15 (GDF-15).

MR caput og EEG gjøres ved epilepsi eller andre CNS-symptomer.

Biopsi: Ved muskelbiopsi ses “ragged red fibres” (noen få kan normalt sees hos eldre, differensialdiagnose: Inklusjonslegememyositt), og de irregulære monocyttene farges rødaktig ved Gomorri-farging.

Diagnosen: Spesifikk diagnostisering gjøres ved funn av mutasjoner. En screener først for de fire vanligste (founder-mutasjoner). Full genetisk sekvensering kan gjøres ved negativt funn, men likevel sterk mistanke om mitokondrie-sykdom.

Differensialdiagnoser: Myositt, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), multippel sklerose (MS) og andre nevrogene, progressive sykdommer, antifosfolipid syndrom og andre disposisjoner for slag.

Behandling: Tverrfaglig tilnærming basert på hvilke symptomer den enkelte har. Symptomlindring (muskelsmerter, kramper, diabetes, hjertesvikt, hørselstap) er viktig. Tilpasset fysisk aerob trenging/øvelser. Kombinasjon av høye doser koenzym Q10, i kombinasjon med kreatin og L-karnitin kan forsøkes, men dokumentasjon av effekt på slike vitamin/kostholdstilskudd er ikke entydig.

Litteratur


Idiopatiske myopatier

ICD-10: G71.9 (uspesifisert)

Definisjon: En inhomogen gruppe non-inflammatoriske muskelsykdommer uten kjent sykdomsårsak. Antall tilfeller i denne gruppen er blitt færre ettersom nyere diagnostikk avdekker stadig flere spesifikke sykdomsmekanismer som klassifiserer dem i gruppene ovenfor.

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book