• Vennligst se også kapitlet om tumorer i ledd og leddnære strukturer og nedenfor i dette kapitlet.

Introduksjon. Sammenhenger mellom revmatiske sykdommer og kreft. Kreft og revmatiske sykdommer er to distinkte kategorier av lidelser, men de kan i noen tilfeller ha overlappende symptomer og til og med ha en viss sammenheng. Begge involverer immunsystemet.

Kreft og autoimmun respons. Kreft kan forårsake en autoimmun respons med revmatiske symptomer. Lymfom er et eksempel. Denne typen kreft kan gi hovne lymfeknuter, feber, nattesvette og vekttap, i tillegg til leddsmerter og inflammasjon. Dette kan ligne symptomene på revmatiske sykdommer.

Felles symptomer på malignitet og revmatisk sykdom er:

• smerter i ledd (artralgi)
• affeksjon av blodårer (vaskulitt)
• muskel– eller skjelettsmerter
• fatigue/utmattelse
• feber og vekttap

Immunologiske mekanismer. Ved kreftsykdom generelt synker pro-inflammatoriske immunologiske mekanismer og mediatorer (T-celler, B-celler, TLR, NOD, Sting, IL-1, IL6, IL-17, IL-12, TNF og Type-1 IFN), mens supprimerende mekanismer øker. Dette er motsatt av reaksjonene ved autoimmune sykdommer.

Symptomer som gjør at revmatologen bør mistenke kreft

Malign sykdom kan forløpe asymptomatisk over lang tid. Revmatologen bør utrede med tanke på kreft dersom pasienter med revmatisk sykdom utvikler hovne lymfeknuter, feber, nattesvette eller vekttap, uten at disse kan forklares ut i fra grunnsykdommen eller en tilkommet infeksjon (Naschitz JE ACS, 1995).

Paraneoplastiske revmatiske manifestasjoner

Paraneoplastiske manifestasjoner fra bevegelsesapparatet kan skyldes effekten av at cancerceller produserer abnorme mengder cytokiner og hormoner, danner antistoffer på grunn av tumorantigener eller ved at tumor stimulerer til hypersensitivitetsreaksjoner og  immunkomplekser.

Kliniske kjennetegn:

• Tidsmessig relasjon til  kreftsykdommen:  Symptomene opptrer ofte i forbindelse med diagnosen eller underveis i kreftsykdommen.
• Vanskelig å skille fra primær revmatisk sykdom: Symptomene kan ligne på symptomer ved revmatiske sykdommer, noe som kan gjøre diagnosen vanskelig.
• Uvanlig sterkt påvirket allmenntilstand: Pasienten kan ha en betydelig dårligere allmenntilstand enn det som kan forklares av den revmatiske manifestasjonen alene.
• Atypisk debut og sykdomsforløp: Symptomene kan debutere atypisk og ha et atypisk forløp sammenlignet med typiske revmatiske sykdommer.
• Manglende virkning av antirevmatisk behandling: Revmatisk behandling har ofte liten eller ingen effekt på paraneoplastiske manifestasjoner.
• Respons på vellykket kreftbehandling: Symptomene bedres ofte betydelig når kreftsykdommen blir effektivt behandlet.

Maligne sykdommer som lett feiltolkes som revmatisk sykdom

Ledd- og skjelettsmerter, metastaser. Når primærtumor eller metastaser er lokalisert i skjelett, Ieddnært eller i bindevevet, kan artropati eller myopati være dominerende symptomer. Spredningen ved cancer prostata til distale femur (nær kneleddet) og synovialcellekarsinom er eksempler med artritt-lignende symptomer. Kreft som relativt ofte metastaserer til skjelett inkluderer primærkreft i:

• bryst/mamma
• prostata
• lunge
• nyre
• myelomatose
• thyreoidea
• urinblære
• sarkomer

Vennligst se kapitlet om tumorer i ledd og leddnære strukturer.

Utredning

Utredning ved mistanke om malign sykdom kan omfatte følgende:

Anamnese. Risikofaktorer som genetisk disposisjon, miljøfaktorer (røking, tidligere cytostatika eller langvarig immunsuppresjon), tidligere kreft.

Klinisk undersøkes hode og hals, hud, brystene/mamma og endetarm med prostata.

Laboratorieundersøkelser: hemoglobin, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, ALAT, ASAT, gamma.GT, LD, kreatinin, pankreas-amylase eller lipase, kreatin kinase (CK), blodsukker, TSH, f-T4, proteinelektroforese. Tumor-markører: vennligst se avsnittet nedenfor. Urin stiks.

Avføring ved kolorektal kreft. Tradisjonelt påvises spor av blod ved kvalitative, kjemiske tester, slik som Hemo-Fec. Imidlertid er sensitiviteten bare ca 75% (Bjerregaard NC, 2009) og påvirkes av inntak av grønnsaker, kjøtt og vitamin C. Nyere tester, for eksempel FIT (fecal immunological test) benytter antistoff rettet mot globindelen av hemoglobin og påvirkes ikke av kosthold og det tas kun en prøve. De er dermed mer sensitive og spesifikke for å påvise GI-blødning (Schwettmann L, 2022).

Bildediagnostikk. CT thoraks/buk/bekken, mammografi av kvinner. Dersom utredningen styrker mistanken eller ikke avkrefter mistanken, er mer spesifikk utredning indisert. Denne kan omfatte MR, PET/CT og tumormarkører (se nedenfor). Det er viktig at ikke mye tid går til spille, slik at henvisning til spesialavdeling (pakkeforløp) kan være aktuelt.

Andre: endoskopi, bronkoskopi, biopsi

Tumormarkører

Tumormarkører er oftest proteiner som produseres av svulster, passerer basalmembranen og kan påvises i perifert blod (ev også i spinalvæske). De dannes også i friskt vev, men slipper i liten grad over i blodsirkulasjonen. Ved noen former for kreft vil tumormarkører vise forhøyde verdier, men de er sjelden organspesifikke og aldri spesifikke for kreft. Lever og nyresykdommer kan medføre falskt forhøyede utslag. Også ved inflammasjon og benign hyperplasi av det aktuelle organet kan forhøyede verdier ses. En anbefaler forsiktig bruk og kritisk tolkning av tumormarkører utenom i selekterte tilfeller. Supplerende utredning kan være PET/CT. Ved hovedsakelig nevrologiske manifestasjoner kan det dreie seg om paraneoplastisk nevrologisk sykdom (PNS) som i noen tilfeller kjennetegnes ved nevrogene antistoff som anti-PNMA2, anti-Ri, Anti-Yo, Anti-CV2, anti-Hu, anti-Recoverin, anti-Zic4, anti-TC, anti-SOX1. Disse er også listet i tabellen nedenfor:

Kreftbehandling og revmatiske symptomer

Behandling av kreft og revmatiske sykdommer kan ha lignende bivirkninger, som tretthet, kvalme og håravfall. Det er derfor flere grunner til at revmatologen må kjenne til kreftsykdommer. I kreftbehandlingen har immunologiske sjekkpunkthemmere fått en sentral plass. Imidlertid medfører denne behandling immunrelaterte bivirkninger hos 10-20% og 3-7% får revmatiske tilstander (Calabrese L, 2020).

Sjekkpunkthemmere/signalhemmere

Mer enn 40% av all kreft kan behandles med sjekkpunkthemmere. Blant bivirkninger er en rekke autoimmune fenomener. Disse opptrer der en ellers også ser autoimmune sykdommer, slik som i ledd, muskler, benmarg, nervesystem, hud, slimhinner og tarm. Revmatologiske bivirkninger fra ledd eller muskler ses hos 1-4%. Vanligst er oligoartikulær artritt (Type 1), symmetrisk RA-lignende, symmetrisk småledds-artritt som begge er selvbegrensende, polymyalgia revmatika-lignende symptomer, myositt og Sjøgrens syndrom-lignende, men SSA-negative sicca-fenomener (Kostine M, 2018). Symptomer behandles ved behov med kortikosteroider, men vær oppmerksom på at behandlingen kan interferere med kreft-behandlingen. Ved prednisolon-doser ≤ 10 mg/ dag kontinueres vanligvis sjekkpunkthemmer-behandlingen. Mindre enn 10% av tilfellene med artritt vil trenge supplerende anti-revmatisk behandling. Sjeldnere oppstår mer alvorlige autoimmune sykdommer, til dels med typiske antistoff som varer en begrenset periode (Type 2). Eksempler er CCP-positiv RA, SSA og Sjøgrens syndrom, myasteni med anti-ACE og diabetes type-1 med pankreas-øycelle-antistoff. En relasjon til eosinofil fasciitt er også rapportert. Noen utvikler kronisk revmatisk sykdom (Type 3). En sjelden bivirkning er Vogt-Koyanagi-Harada syndrom-lignende toksisitet. Symptomvarighet er oftest noen måneder, delvis avhengig av hvor lenge sjekkpunkthemmere gis (Braaten TJ, 2020).

Antirevmatisk behandling ved kreft

Ved revmatologiske manifestasjoner har optimal behandling av kreftsykdommen første prioritet. Unntak kan være svær myositt, myokarditt, pneumonitt eller inflammatorisk tarmsykdom. Det diskuteres om immunmodulerende anti-revmatiske medikamenter som klassiske DMARDs, biologiske legemidler og høye doser kortikosteroider kan være ugunstige for kreftsykdommen. Om nødvendig, er kortikosteroider førstelinje behandling. En tilstreber lavest mulige effektive dose, helst 10mg/dag eller lavere. For biologiske legemidler har en over tid ikke observert sikre holdepunkter for økt kreft-utvikling eller økt residivrate ved tidligere malign sykdom, men data for bruk ved nylige krefttilfeller er mangelfulle (Regierer AC, 2018). For abatacept (Orencia) er det imidlertid verd å merke seg at sjekkpunkthemmeren iplimumab er en antagonist (Calabrese L, 2020).

Revmatiske sykdommer som kan være forbundet med malignitet

Enkelte revmatiske sykdommer for eksempel dermatomyositt hos voksne eller eosinofil fasciitt er assosiert med en økt forekomst av maligne lidelser.

Amyloidose: Myelomatose kan gi amyloid-avleiring og polyartritt med svær periartikulær hevelse (“The shoulder pad sign”). Også hender og knær. Hyppig med samtidig “karpal tunnel syndrom”.

Arthritis urica (urinsyregikt): Økt forekomst av urologiske, gastrointestinale og lungecancer (Wang W,  2015). Høye urinsyrenivåer og urinsyregikt ses sekundært ved myeloproliferative sykdommer, spes. polycytemia vera. Obs! For mulighet for cancer hos kvinner med a. urica som ikke har brukt diuretika.

Ankyloserende spondylitt/ Bekhterevs: Lymfom kan gi hurtig progredierende sakroiliitt. Mulig litt økt risiko for ca. coli, myelomatose og lymfom (Deng C, Scientific Reports, 2016

Cancer artritt: Dette er et uklart begrep som omfatter pasienter med akutt debut av RA-liknende sykdom hvor behandling av underliggende cancer fører til remisjon av polyartritt-sykdommen. Mistanke  ved manglende affeksjon av hender, seronegativitet og asymmetrisk artritt – særlig med økt ALP i blodet. Ofte akutt debut av asymmetrisk artritt, fortrinnsvis i underekstremiteter og menn er overrepresentert. Relativt dårlig behandlingsrespons på steroider og DMARDs (Manger B, 2014). Perifer artritt ved PMR kan også være et symptom på malignitet (Michitsuji T, 2018). Artritt kan også ses ved T-celle lymfom med infiltrasjon i synovia, og leukemi kan debutere med artritt.

Dermatomyositt hos voksne: Cancer hos 7-15 %. Gjelder sannsynligvis ikke polymyositt, personer under 49 år og barn. Svært sjelden cancer ved myositt assosiert til systemsykdom. De fleste får malign sykdom innen 1 år. Hyppigst med epitelial cancer: ovarier, ventrikkel, nasofaryngeale (asiater). Ca. coli er sjelden. Hos 70 % etterfølger cancer muskelsykdommen. I en norsk epidemiologisk studie var cancer risikoen ved dermatomyositt doblet (standard insidens rate 2.0). Tilsvarende ved polymyositt var SIR = 1.3, mens inklusjonslegememyositt ikke hadde økt kreft-risiko (SIR = 0.9). Ovarialkreft var vanligere ved dermatomyositt enn blant kontrollene fra den generelle befolkningen (8.3% vs. 1.1%) (Doboug GC, Semin Arthr Rheum, 2015). De dermatomyositt-assosierte antistoffene TIF-1 gamma og NXP-2 disponerer for malign sammenheng.

Eosinofil fasciitt: Hematologisk malignitet og solide tumorer. Haddad H, Hematol Oncol Stem Cell Ter, 2014. Relasjon til sjekkpunkt-hemmere i kreftbehandling er også sett.

Erythromelalgi. Malignitet hos ca. 10% (astrocytomer, koloncancer, brystkreft)

Hypertrofisk osteoartropati. Ca. 1% av primære lungekreft.

IgA vaskulitt / Henoch-Schönlein: Kan være debutsymptom ved solide tumorer (ca. pulm, nyrecancer, prostata-ca.) (Podjasek J.O., Acta Derm Venerol, 2012)

Kryoglobulinemi: Type I (monoklonal IgM kappa) og thymom.

Leukocytoklastisk vaskulitt: Debut, spesielt etter 50-års alder kan være malignitet-assosiert (ca. 3,5%). IgA nedslag (immunhistologi) utelukker ikke malignitet (Podjasek JO, 2012).

Migrerende artritt. Semi-migrerende, spesielt hos barn

Palmar fasciitt: Gjelder ikke ved sekundært til andre revmatiske sykdommer, men spesielt ved pasienter med rask utvikling av fleksjonskontrakturer og som har artritt i håndledd og store ledd (Alexandroff AB, 2003). Kan ha “Groove sign” – hvilket innebærer forsenkning av huden over overfladiske årer (venene fanges i fibrotisk vev) – særlig på håndbaken når armen holdes over hjertenivå. Noen kaller dette “Palmar fasciitt og artritt syndrom”. Er rapportert ved ca. ovari, endometrialt adenokarsinom, hepatocelluIært karsinom, ca. ventriculi, ca. renis, ca. mamma, ca. prostata, kronisk lymfatisk leukemi og småcellet lungekarsinom. Revmatiske manifestasjoner kan opptre måneder for symptomer på malign sykdom (Sheely. Clin Rheumatol 2007, Krishna K. Clin Rheumatol 2011 ;  Yogarajoh M, J Royal Soc Med, 2008).

Pannikulitt: pankreaskreft, ofte med polyartritt/subkutane knuter/noduli.

Polyartritt (akutt asymmetrisk) hos eldre personer som ofte sparer småleddene.

Raynauds fenomen: Metastaserende malignt melanom, ca. ovari og testis. Malignitet-assosiert Raynauds er ofte akutt innsettende og sees ved alder > 40 år. Raynauds fenomen og digitale ulcera rapportert som debutmanifestasjoner ved residiv av cancer mamma (Decross AJ, Am J Med 1992). Ved kreftbehandling kan kjemoterapi utløse Raynauds fenomen.

Refleks dystrofi (Algodystrofi): Obs! ca. ovari.

Revmatoid artritt: Lungecancer og lymfom. Kan skyldes cytostatika-behandling. Feltys gir non-Hodgkins risiko 2.0. RA og monoklonal gammopati: Paraproteinemi gir stor risiko for cancerutvikling – spesielt ved IgA lambda. (De Cock D, Vest Practice and Res Clin Rheum, 2018, Klein A, Hematol Onkol, 2018)

RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema): Opp til 30% er kreft-assosiert. Forskjellig malignitet. Ødemene kan være betinget i vaskulær endothelial vekstfaktor. Symptomene kan respondere godt på prednisolon, men dårlig respons bør øke mistanken om bakenforliggende malignitet (Karmacharya P, Clin Exp Rheum, 2016).

Schnitzlers syndrom. Omtrent 15-20% vil utvikle en lymfoproliferativ sykdom, oftest Waldenstöms makroglobulinem

Sjøgrens syndrom: MALT-lymfom / non-Hodgkins lymfom. Klinisk eller laboratoriemessige suspekte endring i forløpet bør tilsi nærmere utredning (Reksten TR,  2014).

Skjelettsmerter. Spesielt nattlige skjelettsmerter. 

Stiff person syndrome. Nevrologisk sykdom som i noen tilfeller er assosiert med ulike typer kreft.

Sweet’s syndrom: Ca. 20 % assosiert med cancer (Iymfoproliferative). Alle reagerer på kortikosteroider. Oftest akutt myelogen leukemi og andre hematologiske, men også solide tumorer forekommer. Obs! Det virker som om de responderer på behandling, men svært ofte gjenstår mikrometastaser (Heath MS, Front Immunol, 2019).

Systemisk Sklerose med fibroserende alveolitt: Gir antakelig litt økt risiko for cancer pulm, ca. mamma, cervix cancer og hudkreft (Szekanecz E, Autoimmunity Rev, 2012). Pasienter med antistoffet RNA-polymerase III er disponert for malignitet.

Vaskulitt: Uvanlig forløp kan tale for malignitet: Vanskelig klassifikasjon, negativ serologi, tidligere cancer, brennende følelse, evt. kløe. Lymfoproliferative og myeloproliferative sykdommer.

• Typer vaskulitt rapportert sammen med malign sykdom: systemisk nekrotiserende vaskulitt, granulomatøs vaskulitt, hypersensitivitets vaskulitt, erythema nodosum, IgA vaskulitt/Henoch-Schönleins purpura, leukocytoklastisk vaskulitt, urtikariell vaskulitt og PAN. Kan også sees ved solide tumorer (urinveier 40%, lunger 27%, GI-kanalen 27%).
• Også sjekkpunkthemmere som brukes i kreftbehandling kan utløse vaskulitt (Daxini A, Clin Rheum, 2018

Litteratur: Gran JT. Tidsskr Nor Lægefor, 1997; Agha A, Curr Rheum Rep 2012

Retningslinjer

Kostine M, 2020 (EULAR, Sjekkpunkthemmere)

Sepriano A, 2020 (EULAR, sikkerhet ved DMARDs og biologiske legemidler)

Litteratur

Manger B,  2014 (paraneoplastiske revmatiske symptomer)

Kostine M, 2021 (Sjekkpunkthemmere)

Pekuska AB, 2016 (barn med lymfom)