171 Malignitet /Kreft og revmatiske sykdommer. Cancermarkører. Sjekkpunkthemmere (REV 075, REV 201, REV 200)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Hovent høyre kne (artritt) og artralgi hos  en 11 år gammel gutt med Burkitts lymfom. Initialt feilaktig mistanke om revmatisk feber.

Læringsmål REV 075, REV 200, REV 201

Maligne sykdommer kan ved debut og i forløpet medføre symptomer fra bevegelsesapparatet, bindevev og blodårer, slik at symptomene kan være vanskelig å skille fra primært revmatologiske sykdommer.

Videre er enkelte revmatiske sykdommer assosiert med en økt forekomst av maligne lidelser.

I kreftbehandlingen har immunologiske sjekkpunkthemmere fått en sentral plass. Imidlertid medfører denne behandling immunrelaterte bivirkninger hos 10-20% og 3-7% får revmatiske tilstander (Calabrese L, 2020).

Illustrasjon: Këpuska AB, Spahiju L, Bejiq R, Manqestena R, Stavileci V, Ibraimi Z – Materia socio-medica (2016). CC BY-NC 4.0

Patogenese

Når primærtumor eller metastaser er lokalisert i skjelett, Ieddnært eller i bindevevet, kan artropati eller myopati være dominerende symptomer. Spredningen ved cancer prostata til distale femur (nær kneleddet) og synovialcelle-carcinom er eksempler med artritt-lignende symptomer.

Ved kreftsykdom generelt synker pro-inflammatoriske immunologiske mekanismer og mediatorer (T-celler, B-celler, TLR, NOD, Sting, IL-1, IL6, IL-17, IL-12, TNF og Type-1 IFN), mens supprimerende mekanismer øker. Dette er motsatt til reaksjonene som ses ved autoimmune sykdommer. Paraneoplastiske manifestasjoner fra bevegelsesapparatet kan likevel skyldes  effekten av at cancerceller produserer abnorme mengder cytokiner eller hormoner, danner antistoffer på grunn av tumorantigener eller ved at tumor stimulerer til hypersensitivitetsreaksjoner og  immunkomplekser.

Tumormarkører

Tumormarkører er oftest proteiner som produseres av svulster, passerer basalmembranen og kan påvises i perifert blod (ev også i spinalvæske). De dannes også i friskt vev, men slipper i liten grad over i blodsirkulasjonen.

Ved noen former for kreft vil tumormarkører vise forhøyde verdier, men de er sjelden organspesifikke og aldri spesifikke for kreft. Lever og nyresykdommer kan medføre falskt forhøyede utslag. Også ved inflammasjon og benign hyperplasi av det aktuelle organet kan forhøyede verdier ses. En anbefaler forsiktig bruk og kritisk tolkning av tumormarkører utenom i selekterte tilfeller. Supplerende utredning kan være PET/CT.

Ved hovedsakelig nevrologiske manifestasjoner kan det dreie seg om paraneoplastisk nevrologisk sykdom (PNS) som i noen tilfeller kjennetegnes ved antistoffene anti-PNMA2, anti-Ri, Anti-Yo, Anti-CV2, anti-Hu, anti-Recoverin, anti-Zic4, anti-TC, anti-SOX1. Disse er også listet i tabellen nedenfor:

Noen tumormarkører i blodet:

  • 5-HIAA. 5-hydroksyindolacetat. Karsinoide svulster
  • Acetylkolin-reseptor antistoff. Thymom. Myasteni.
  • alfa-1-føtoprotein (AFP): Hepatocellulær cancer (kronisk hepatitt, levercirrhose) < 14kU/I
  • Ca125. Ovarialcancer (betennelser og graviditet). Produseres i peritoneum, pleura, perikard og normalt endometrium og øker (uspesifikt) ved irritasjon og sykdom i disse organene. < 35kU/I
  • CA19-9. Svulster i pankreas eller galleveier (galle-stase). Andre tilstander med galle-stase og andre svulster. Lav sensitivitet og spesifisitet. Ikke anbefalt screening, men i oppfølging. < 60kU/I
  • CEA Karsinoembryonalt antigen. Kolon-canser, brystkreft.
  • CV2-antistoff. Småcellet lungecancer, thymom. Sensorisk og sensomotorisk nevropati, ataksi, limbisk encefalopati, autonom nevropati.
  • hCG og AFP. Testikkelkreft, hCG hos 50% med non-seminomer og 20% med seminomer. AFP øker ikke ved seminom.
  • HE4, human epididymidis protein 4. Markør for ovarie-kreft. Bør tas sammen med CA125. <60pmol/L < 60 år, <80pmol/L >80 år.
  • Hu-antistoff. Småcellet lungecancer. Vertigo, ataksi, parestesier, depresjon, kramper.
  • Immunglobuliner. Paraprotenemi/uri ved myelomatose (IgG vanligst). IgM ved Waldenstöms makroglobulinemi
  • Karsinoembryonalt antigen (CEA). ved kolo-rektal cancer (også ved ca. pankreas, lungecancer, metastaserende thyreoidea-karsinom og metastaserende mammacancer, samt ved kroniske leverlidelser og røykere) > 5mikrog/I. Økt verdi blant røkere, høy alder og kronisk leversykdom. Ikke anbefalt til screening.
  • MUC-1. Systemisk residiv av cancer mamma. Økt også ved benign og malign sykdom i kolon, pankreas, lever, lunge, ovarier og prostata. <35kU/L.
  • Neuronspesifikk enolase (NSE) og proGRP. Små-cellet lungecancer (SCLC) (også ved nevroblastomer, hjernemetastaser, metastaserende maligne melanomer, seminom). NSE lett økt ved hemolyse. ProGRP nyttig supplement ved SCLC.
  • PNMA2-antistoff. Testes tumorer. Paraneoplastisk limbisk encefalitt, diencefalittisk dysfunksjon, hjernestamme encefalitt.
  • Prostata-spesifikt antigen (PSA). Ca. prostata (benign hypertrofi, prostatitt og urinretensjon). Stiger etter rektaleksplorasjon, kateter og sykling. Ved alder over 60 år er referanseverdien < 4μg/I, alder under 50 år  <2,5 μg/I. 50-60års alder: referanse <3,5 μg/I
  • Recoverin-antistoff. Cancerassosiert retinopati (CAR), melanomassosiert retinopati. Akutt eller subakutt synstap.
  • Ri-antistoff. Brystkreft. Paraneoplastisk cerebral dysfunksjon.
  • S100B ved malignt melanom (og ved hodeskader)
  • SOX1-antistoff (Glianukleært). Småcellet lungecancer. Lambert-Eaton myastenisk syndrom.
  • TG + TGAB. Oppfølging etter behandlet thyreoideacancer. Thyreoidektomerte skal ikke ha målbar TG
  • TIF1Υ / P-155/140 antistoff. Cancer assosiert myopati / dermatomyositt
  • NXP-2-antistoff (anti-nuclear matrix protein): Cancer assosiert myopati / dermatomyositt (Fierotino DF, 2013)
  • Titin-antistoff. Thymom. Myasteni.
  • Tr (DNER)-antistoff. Hodgkins lymfom. Paraneoplastisk cerebellær degenerasjon; hodepine, ataksi, fotofobi, feber.
  • Zic4-antistoff. Småcellet lungecancer. Paraneoplastisk cerebellær degenerasjon (PCD). Koeksistens med Hu-antistoff.
  • Yo-antistoff. Brystkreft. CNS: Ataksi, nystagmus, diplopi, vertigo, dysartri.

Paraneoplastiske revmatiske manifestasjoner

Hypertrofisk osteoartropati (scintigrafisk verifisert) med clubbing hos pasient lungesykdom i form av adenokarsinom i lunge. I dette tilfellet viste utredningen tuberkulose i tillegg. Hypertrofisk osteoartropati kan også medføre og proliferativ periostitt.

Paraneoplastiske revmatiske tilstander kjennetegnes klinisk ved en tidsmessig relasjon til kreftsykdommen. Typisk responderer symptomene godt på vellykket kreftbehandling.

Symptomene kan være vanskelig å skille fra primær revmatisk sykdom. Uvanlig sterkt påvirket allmenntilstand, atypisk debut og sykdomsforløp, samt  manglende virkning av antirevmatisk behandling  bør vekke mistanken.

Myelodysplastisk syndrom: Ofte ledsaget av autoimmune fenomener (systemisk vaskulitt, kutan vaskulitt, autoimmun trombocytopeni, polyartritt, kolon ulcerasjoner, relapsing polykondritt og Sjøgrens syndrom). Feber, pleuritt, og perikarditt sees ikke sjelden. Hyppigst med leukocytoklastisk vaskulitt og overlapp-syndromer. Kutane forandringer (purpura, noduli, papler, hudnekrose) sees hos 2/3. Ofte kan man påvise kromosomforandringer. Prognosen er i utgangspunktet dårlig, men den forverres ikke ved koeksisterende autoimmune manifestasjoner (Giannouli. Rheumatology 2004;   de Hollanda et al. Arthritis Care Res 2011 )

Non-Hodgkins lymfom: Kan forutgås av primært Sjøgrens Syndrom og debutere med lokalisert myalgi (quadri­ceps) eller polyartritt.

Leukemi: Barn med nyoppstått smertefull artritt ledsaget av lave antall blodceller (penier) og redusert allmenntilstand bør vurderes av pediater, bl.a. pga. risiko for samtidig leukemi. Artritt rapportert ved adult T-celle leukemi, myeloid leukemi, hårcelle-leukemi (gir også vaskulitt) og akutt lymfoblast-leukemi hos voksne. Undersøkelse av leddvæske viser ikke alltid maligne celler. Artritten er oftest asymmetrisk, migrerende og ledsaget av skjelettsmerter, samt lokal ømhet. Ca.15 % av leukemi-pasienter debuterer med artritt. Opptil 20 % av cancerpasienter har serum RF.

Leukocytoklastisk vaskulitt: Kan være malignitet-assosiert (ca. 3,5%). IgA nedslag (immunhistologi) utelukker ikke malignitet (Podjasek JO, 2012)

Cancer pulm: Hypertrofisk osteoartropati ved primær og metastaserende ca. pulm (clubbing, periostitt og artropati). Obs! Når artritt ledsages av ømhet av tilgrensende rørknokler. Illustrasjon: Ntaios G, Adamidou A, Karamitsos D – Cases journal (2008). CC BY-2.0

Revmatiske sykdommer og malignitet

Amyloidose: Myelomatose kan gi amyloid-avleiring og polyartritt med svær periartikulær hevelse (“The shoulder pad sign”). Også hender og knær. Hyppig med samtidig “karpal tunnel syndrom”.

Arthritis urica (urinsyregikt): Økt forekomst av urologiske, gastrointestinale og lunge-cancere (Wang W,  2015). Høye urinsyrenivåer og urinsyregikt ses sekundært ved myeloproliferative sykdommer, spes. polycytemia vera. Obs! For mulighet for cancer hos kvinner med a. urica som ikke har brukt diuretika.

Bekhterev: Lymfom kan gi hurtig progredierende sakroiliitt. Mulig litt økt risiko for ca. coli, myelomatose og lymfom ( Deng C, Scientific Reports, 2016

Cancer artritt: Uklart begrep som omfatter pasienter med akutt debut av RA-liknende sykdom hvor behandling av underliggende cancer fører til remisjon av polyartritt-sykdommen. Mistanke  ved manglende affeksjon av hender, sero-negativitet og asymmetrisk artritt – særlig med økt ALP i blodet. Ofte akutt debut av asymmetrisk artritt, fortrinnsvis i underekstremiteter og menn er overrepresentert. Relativt dårlig behandlingsrespons på steroider og DMARDs (Manger B, 2014). Perifer artritt ved PMR kan også være et symptom på malignitet (Michitsuji T, 2018)

Artritt kan også ses ved T-celle lymfom med infiltrasjon i synovia, og leukemi kan debutere med artritt.

Dermatomyositt: Cancer hos 7-15 %. Gjelder sannsynligvis ikke polymyositt, personer under 49 år og barn. Svært sjelden cancer ved myositt assosiert til systemsykdom. De fleste får malign sykdom innen 1 år. Hyppigst med epiteliale cancere: ovarier, ventrikkel, nasofaryngeale (asiater). Ca. coli er sjelden. Hos 70 % etterfølger cancer muskelsykdommen. I en norsk epidemiologisk studie var cancer risikoen ved dermatomyositt doblet (standard incidence rate 2.0). Tilsvarende ved polymyositt var SIR = 1.3, mens inklusjonslegememyositt ikke hadde økt kreft-risiko (SIR = 0.9). Ovarialkreft var vanligere ved dermatomyositt enn blant kontrollene fra den generelle befolkningen (8.3% vs. 1.1%) (Referanse: Doboug GC, Semin Arthr Rheum, 2015). De dermatomyositt-assosierte antistoffene TIF-1 gamma og NXP-2 disponerer for malign sammenheng.

Eosinofil fasciitt: Hematologisk malignitet og solide tumorer. Haddad H, Hematol Oncol Stem Cell Ter, 2014. Relasjon til sjekkpunkt-hemmere i kreftbehandling er også sett.

IgA vaskulitt / Henoch-Schönlein: Kan være debutsymptom ved solide tumorer (ca. pulm, nyrecancer, prostata-ca.) Podjasek J.O., Acta Derm Venerol, 2012

Kryoglobulinemi: Type I (monoklonal IgM kappa) og thymom.

Palmar fasciitt: Gjelder ikke de pasientene som har dette sekundært til andre revmatiske sykdommer. Gjelder spesielt pasienter med rask utvikling av fleksjonskontrakturer og som har artritt i håndledd og store ledd. Kan ha “Groove sign” – hvilket innebærer forsenkning av huden over overfladiske årer (venene fanges i fibrotisk vev) – særlig på håndbaken når armen holdes over hjertenivå. Noen kaller dette “Palmar fasciitt og artritt syndrom”. Er rapportert ved ca. ovari, endometrialt adenocarcinom, hepatocelluIrt carcinom, ca. ventriculi, ca. renis, ca. mamma, ca. prostata, kronisk lymfatisk leukemi og små-cellet lungecarcinom. Revmatiske manifestasjoner kan opptre måneder for symptomer på malign sykdom. (Sheely. Clin Rheumatol 2007, Krishna K. Clin Rheumatol 2011 Yogarajoh M, J Royal Soc Med, 2008

Pannikulitt: ca. pankreas, ofte m. artritt/subkutane knuter.

Raynauds fenomen: Metastaserende malignt melanom, ca. ovari og testis. Malignitet-assosiert Raynauds er ofte akutt innsettende og sees ved alder > 40. Raynauds fenomen og digitale ulcera rapportert som debutmanifestasjoner ved residiv av cancer mamma (Decross AJ, Am J Med 1992). Ved kreftbehandling kan kjemoterapi utløse Raynauds fenomen.

Refleks dystrofi (Algodystrofi): Obs! ca. ovari.

Revmatoid artritt: Lungecancer og lymfom. Kan skyldes cytostatika-behandling. Feltys gir non-Hodgkins risiko 2.0. Paraproteinemi gir stor risiko for cancerutvikling – spesielt ved IgA lambda. Referanser: De Cock D, Vest Practice and Res Clin Rheum, 2018, Klein A, Hematol Onkol, 2018

RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema): Opp til 30% er kreft-assosiert. Forskjellig malignitet. Ødemene kan være betinget i vaskulær endothelial vekstfaktor. Symptomene kan respondere godt på prednisolon, men dårlig respons bør øke mistanken om bakenforliggende malignitet (Karmacharya P, Clin Exp Rheum, 2016.)

Sjøgrens syndrom: MALT-lymfom / non-Hodgkins lymfom (Reksten TR,  2014)

Systemisk Sklerose med fibroserende alveolitt: Gir antakelig litt økt risiko for cancer pulm, ca. mamma, cervix cancer og hudkreft (Szekanecz E, Autoimmunity Rev, 2012). Pasienter med antistoffet RNA-polymerase III er disponert for malignitet.

Sweet’s syndrom: Ca. 20 % assosiert med cancer (Iymfoproliferative). Alle reagerer på kortikosteroider. Oftest akutt myelogen leukemi og andre hematologiske, men også solide tumorer forekommer. Obs! Det virker som om de responderer på behandling, men svært ofte gjenstår mikrometastaser (Heath MS, Front Immunol, 2019).

Vaskulitt: Taler for malignitet: Vanskelig klassifikasjon, negativ serologi, tidligere cancer, brennende følelse, evt. kløe. Lymfoproliferative og myeloproliferative sykdommer.

Litteratur: Gran JT. Tidsskr Nor Lægefor, 1997; Agha A, Curr Rheum Rep 2012

 

Symptomer som gjør at du bør mistenke kreft  (modifisert e. Naschitz JE ACS, 1995)

Sjekkpunkthemmere

Mer enn 40% av all kreft kan behandles med sjekkpunkthemmere. Revmatologiske bivirkninger er oftest oligoartikulær artritt som er selvbegrensende (Type 1). Symptomer behandles ved behov med kortikosteroider. Mindre enn 10% av tilfellene med artritt vil trenge supplerende anti-revmatisk behandling. Sjeldnere oppstår mer alvorlige autoimmune sykdommer, til dels med typiske antistoff som varer en begrenset periode (Type 2). Eksempler er CCP-positiv RA, SSA og Sjøgrens syndrom, myasteni med anti-ACE og diabetes type-1 med pankreas-øycelle-antistoff. En relasjon til eosinofil fasciitt er også rapportert. Noen utvikler kronisk revmatisk sykdom (Type 3).

Ved revmatologiske manifestasjoner har optimal behandling av kreftsykdommen første prioritet. Unntak kan være svær myositt, myokarditt, pneumonitt eller inflammatorisk tarmsykdom. Det diskuteres om immunmodulerende anti-revmatiske medikamenter som klassiske DMARDs, biologiske legemidler og høye doser kortikosteroider kan være ugunstige for kreftsykdommen.  Om nødvendig, er kortikosteroider førstelinje behandling. En tilstreber lavest mulige effektive dose, helst 10mg/dag eller lavere. For biologiske legemidler har en over tid ikke observert sikre holdepunkter for økt kreft-utvikling eller økt residivrate ved tidligere malign sykdom, men data for bruk ved nylige krefttilfeller er mangelfulle (Regierer AC, 2018). For abatacept (Orencia) er det imidlertid verd å merke seg at sjekkpunkthemmeren iplimumab er en antagonist (Calabrese L, 2020).

Retningslinjer

Kostine M, 2020 (EULAR, Sjekkpunkthemmere)

Sepriano A, 2020 (EULAR, sikkerhet ved DMARDs og biologiske legemidler)

Litteratur

Manger B , Nature Reviews Rheumatol, 2014

Kostine M, 2021 (Sjekkpunkthemmere)

Pekuska AB, 2016 (barn med lymfom)

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book