121 Makrofag Aktiverings-Syndrom (MAS), Hemofagocytisk Lymfohistiocytose (HLH) (REV 029)

Øyvind Palm and Jan Tore Gran

Kjennetegn på makrofag aktiveringssyndrom (MAS) / HLH

Komplikasjon til systemisk JIA og juvenil SLE (hos barn), sjeldnere Kawasakis sykdom og Stills i voksen alder (adult Stills)

Kan utløses av virus-infeksjon, ofte EBV

Vedvarende sykdomstegn med høy feber og hepatosplenomegali uten infeksjonstegn

Blodprøver med cytopeni, skyhøy ferritin, økte leverenzymer, D-dimer og fallende fibrinogen og SR

Diagnose ved biopsi fra benmarg

Læringsmål REV 029 Revmatologen skal beherske diagnostikk og behandling av akutte og livstruende bindevevssykdommer og vaskulittsykdommer.

ICD-10 D76.1 Hemofagocyttær lymfohistocytose

16 år gammel jente med makrofag aktiveringssyndrom (MAS) ved udiagnostisert  juvenil artritt. Hun var preget av høy feber (39,6 grader), lymfeknuter, utslett og leddsmerter. Forhøyet CRP, SR og ferritin (1145). Leukopeni (3,0) og litt lavt antall trombocytter (150). Hepatosplenomegali. Ikke påvist aktuell virus eller bakterieinfeksjon i dette tilfellet.

Definisjon

Makrofag Aktiveringssyndrom (MAS) er en form for sekundært hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og en  livstruende komplikasjon til pediatriske inflammatoriske sykdommer, spesielt systemisk juvenil artritt (sJIA) (Minoia F, 2015), men ses også blant voksne.  MAS preges av høy inflammasjon og kan oppfattes som en “cytokin-storm”. Feber er et nærmest obligatorisk kjennetegn. Tidlig diagnose og adekvat behandling er viktig. Andre former for HLH er forårsaket av genetiske defekter (primær HLH, familiær HLH). Tilstanden kan også være relatert til infeksjoner, malignitet, primær immunsvikt  og kjemoterapi. Innen revmatologi brukes ofte terminologien MAS.

Historie

Begrepet makrofag aktiveringssyndrom (MAS) ble introdusert av Claude Gricelli og medarbeidere i 1985 som beskrev syv pasienter med systemisk juvenil artritt (sJIA) som utviklet akutt encefalopati, koagulopati og hepatitt. Forfatterne påviste aktiverte makrofager i leverbiopsi og spekulerte på om makrofag aktivering skyltes medikamenter eller interkurrent infeksjon (Hadchouel M, 1985).

Epidemiologi

En har tidligere beregnet at 5-8% av barna med systemisk form av juvenil artritt (sJIA) utvikler MAS. Nyere data tyder på at subkliniske varianter er vanlig og at forekomsten av MAS ved sJIA totalt er 30-40% og da spesielt tidlig i sykdomsforløpet. MAS ses også ved juvenil SLE i omtrent 10% av tilfellene,  ved Kawasakis sykdom (1-2%) og blant de autoinflammatoriske sykdommene. Blant voksne assosiertes MAS med Stills sykdom (adult Stills). Illustrasjon: Jain D, Aggarwal HK, Rao A, Mittal A, Jain P – Reumatologia (2016). CC BY-NC-SA 4.0

Patogenese

MAS utløses ofte av høy sykdomsaktivitet og av infeksjoner, særlig Epstein-Barr Virus (EBV) og influensa-virus. MAS utvikles gradvis og kjennetegnes av høye interleukin -1 (IL-1), IL-6, IL-18, TNF interferon gamma (IFNγ), men også andre immunologiske mekanismer og signalsubstanser er involvert.

MAS er en alvorlig, potensielt livstruende  komplikasjon ved systemisk juvenil artritt (sJIA) og ved juvenil SLE

Typiske symptomer

Laboratorieprøver

  • D-dimer er økt
  • Ferritin er svært høy (ofte >1000- 50.000 eller høyere), noe som er mer enn ellers forventet ved systemisk JIA
  • Ferritin/SR ratio >80
  • Fibrinogen lav
  • Leverenzymer er økt
  • Løselig IL-2 reseptor. Markør for makrofagaktivering er løselig CD163 og tilsvarende for lymfocyttaktivering er løselig IL-2 reseptor som kan rekvireres fra Immunologisk lab OUS. Referanseverdier der er 158-620U/ml. Verdier over 2400U/ml er typisk for HLH/MAS. Løselig IL-2 reseptor inngår i diagnostiske kriterier, men er ikke spesifikk: Økt nivå av løselig IL-2 reseptor ses også ved andre inflammatoriske sykdommer (revmatoid artritt, SLE, sarkoidose, psoriasis), infeksjoner og kreft (særlig lymfom).
  • Natrium er lav
  • Pancytopeni (brått fall i antall leukocytter og trombocytter)
  • Senkningsreaksjonen (SR) faller (fibrinogen-relatert)
  • Triglyserider er høye

Benmargsundersøkelse

  • Aktiv fagocytose av hematopoietiske celler påvises hos de fleste (60%), men ikke hos alle.

Klassifikasjonskriterier for MAS er utarbeidet av EULAR og ACR (Ravelli A, 2016)

Ferritin >684 ng/ml og minst to av følgende:

  1. Trombocytter ≤181 x 103/mL
  2. ASAT >48 u/L
  3. Trigyserider >156 mg/dL
  4. Fibrinogen ≤ 360 mg/dL

Differensialdiagnoser

Adult Stills sykdom (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)

Infeksjon, inklusiv sepsis.

Kawasakis sykdom

Medikamenter: bivirkning, DRESS 

MIS-C. Blant barn med koronavirus / Covid-19 infeksjon er MIS-C (multisystem inflammatory syndrome in children) en sjelden komplikasjon. Den kjennetegnes av alvorlig sykdom med feber, sykdomstegn i mange organer og høy inflammasjon / “cytokinstorm” som minner om MAS/HLH. Røde, betente øyne, såre lepper, hovne lymfeknuter på halsen, utslett og magesmerter. På grunn av symptomene hos en del av pasientene har en tidligere vurdert at det var en del av Kawasakis syndrom, men den  oppfattes nå som en egen tilstand (Diorio C, 2020)(Hu Y, 2021).

Systemisk juvenil artritt (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)

Behandling

Behandlingen gjøres ved MAS ofte i samarbeid mellom revmatolog og hematolog (ev. også infeksjonsmedisin og pediater). Andre former for HLH håndteres vanligvis av hematolog, infeksjonsmedisin og onkolog. Utløsende faktorer, spesielt infeksjon behandles så effektivt som mulig. Likevel er supplerende immunsuppresjon ofte nødvendig.

Glukokortikoider er viktige. Også ciklosporin og immunglobuliner har vist effekt. De siste årene har data på biologisk behandling med IL-1 reseptor antagonisten anakinra (Kineret) demonstrert god, til dels dramatisk virkning og er nå førstelinje-behandling ved MAS assosiert til sJIA eller ved adult Stills sykdom. En velger ofte høye doser. I enkelte tilfeller kombineres medikamentene, eller anakinra brukes i monoterapi (ved sJIA). Virkningen forventes raskt, innen 24-48 timer.

I behandlingsresistente tilfeller må en på ny gjøre differensialdiagnostiske vurderinger. En er i ferd med å samle erfaring med  annen biologisk medikasjon (emapalumab) og JAK-hemmere .

Litteratur

Crayne CB, 2019

Hendersson LA, 2019

Yokota S, 2015

Crayne CB, 2020

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm and Jan Tore Gran. All Rights Reserved.

Share This Book