120 Lysosomale lagringssykdommer. Fabry, Gaucher, Krabbe, Niemann-Pick, Sandohoff, Tay-Sachs, Pompe, Mukopolysakkaridose, Mukolipidose

Øyvind Palm

REV 056. Revmatologen skal ha god kunnskap om de viktigste differensialdiagnostiske overveielser ved revmatisk sykdom hos barn i ulike aldre.

ICD-10: E75 

Definisjon

Lysosomale lagringssykdommer omfatter ca. 50 diagnoser, mange av dem er svært sjeldne.

Lysosomale lagringssykdommer kan inndeles etter substratet som lagres patologisk

  • Cystinoser
  • Gangliosidoser
  • Glykoprotein lagringssykdommer
  • Leukodystrophier
  • Mukopolysakaridoser
  • Mukolipidoser
  • Sphingolipidoser

De fleste lysosomale lagringssykdommer nedarves recessivt (begge foreldre må ha gen-feilen), og sykdommene påvises vanligvis i tidlig barnealder. Ubehandlet medfører sykdommene ofte progressiv skade på lever, milt og hjerte, i noen tilfeller hjernen. Symptomer fra ledd og muskulatur er vanlig. Enkelte av sykdommene er også omtalt i kapitlet om non-inflammatoriske muskel-sykdommer. Ervervet lysosomal lagringssykdom med (kardio)myopati kan en sjelden gang ses under bruk av hydroksyklorokin (Plaquenil)  (Muthukrishnan P, 2011).

Patogenese

Det foreligger feil i lysosomene som er membran-bundet organeller i de fleste celler. Lysosomene inneholder enzymer som normalt sørger for nedbrytning av ulike biomolekyler / makromolekyler) som cellene ellers kan ta skade av. Molekylene som skal brytes ned omfatter proteiner, nukleinsyrer, karbohydrater og lipider.

Lysosomale avleiringssykdommer skyldes genetisk betingede enzymdefekter i lysosomene. Dermed lagres substrat i store mengder inne i cellene, noe som medfører at organenes funksjon svekkes gradvis. Forløpet er imidlertid forskjellig mellom de ulike lagrings-sykdommene.

Epidemiologi

Lysosomale sykdommer globalt er beregnet til å angripe ca. 1 /7000 nyfødte. Noen av diagnosene finnes nesten utelukkende i noen etniske grupper eller i bestemte geografiske områder.

Symptomer

Sykdommene har ulik alder ved symptomstart, forskjellig alvorlighetsgrad og varierende angrep på organer. Noen sykdomstrekk blant barn med lagringssykdom:

Symptomer på lagringssykdommer

  • Dyspne ved belastning (redusert hjerte og/eller lungefunksjon)
  • Forsinket utvikling (fysisk og/eller mentalt)
  • Hepatosplenomegali
  • Hjertesvikt (langsom utvikling)
  • Hørsel og syn nedsatt
  • Mageomfang øker (hepatosplenomegali)
  • Nyresvikt
  • Kalde, blålige hender (hjertefeil)
  • Kramper (epilepsi-lignende, CNS-manifestasjon)
  • Vekstforstyrrelser (muskel-skjelett)
  • Ødem i bena (hjerte og/eller nyre-manifestasjoner

Diagnose

Når symptomene gir mistanke om lagringssykdom eller arvelig disposisjon foreligger, gjøres blodprøver som undersøkes på enzymdefekt (gen-panel).

Behandling

Behandlings-mulighetene er forskjellige for de ulike lagrings-sykdommene.

Benmargstransplantasjon. I noen tilfeller benyttes stamcelle-transplantasjon (celler fra benmarg eller navlestrengsblod). Dette er behandling med risiko for betydelige bivirkninger og brukes mest ved forventet alvorlig CNS-manifestasjoner.

Enzym-erstatning. Dette er den mest brukte behandlingen for tiden, men ikke for alle typer. Enzym-erstatning kan brukes ved Gaucher, Fabry, Pompe og Wolman sykdom, α-mannosidosis, NCL type 2, og mukopolysakkaridose type I, II, IV, VI og VII. Behandlingene er likevel ikke helbredende. Det forskes på genterapi som kan kurere sykdommene.

Prognose

Ennå  dør dessverre  mange barn med lagringssykdom i løpet av måneder til år.

Lysosomale lagringssykdommer. Ulike typer

Cystinose (Aminosyredefekt)

Sykdommen medfører redusert transport av aminosyren cystin ut av lysosomene i cellene. Blant barn er cystinose den vanligste årsaken til Fanconis syndrom. Cystinose finens i tre ulike former, hvorav nefropatisk type starter i løpet av første leveår, intermediær type begynner i tenårene og en voksen-type som bare har øyne-manifestasjoner.

Ganglosideroser

-GM1 gangliosidoser og Tay–Sachs og Sandohoff sykdom (GM2 gangliosidoser) ICD-10; E 75.0; E 75.1

Sykdommene skyldes mangel på enzymene sur β-galaktosidase som kodes av genet GLB1 (3p22) (GM1) og β-hexosaminidase (GM2) som kodes av genene HEXA (15q23) og HEXB (5q13). Sykdommen medfører  akkumulasjon av gangliosider. GM1 og GM2 gangliosidoser medfører svært alvorlige nevrologiske symptomer. GM2 gangliosidoser kalles også Tay–Sachs (mangel på hexosaminidase A) og Sandohoff sykdom (mangel på hexosaminidase B).

Pompe sykdom (Glykogen lagringssykdom type II). ICD-10: E74.0

Pompe er en genetisk nevromuskulær sykdom. Sykdommen påvises også blant voksne, til dels på grunn av forsinket diagnostikk. Årsaken til Pompe er mangel på enzymet sur α-glukosidase, noe som medfører at glykogen ikke metaboliseres i cellene og lagres intracellulært i lysosomene, særlig i muskelceller. Feilen ligger i GAA genet (17q25.3). Symptomene omfatter muskelsvakhet med kardial- og pulmonal svikt. Vennligst les også om Pompe i kapitlet om non-inflammatorisk myopati.

Leukodystrofier

-Krabbe sykdom ICD-10: 75.2

Innlagring av glykolipider. Sykdomsårsaken er mutasjon i GALC genet (locus 14q31.3) som koder for enzymet galactocerebrosidase. Krabbe sykdom medfører lagring av galakto-lipider inklusiv psykosine. Ubehandlet medfører sykdommen  demyelinisering  av nerveceller og motorisk og kognitiv svikt.

Andre typer leukodystrofier: (E71.3) Adrenomyelonevropati;  (E75.2) Alexander sykdom; (E75.5) Cerebrotendinøs xanthomatose; Hereditær CNS demyeliniserende sykdom;  (E75.2) Metachromatisk leukodystrofi; (E75.2) Pelizaeus–Merzbacher sykdom; (E75.2) Canavan sykdom; (E75.2) Hypomyeliniserende leukodystrofi type 7 (4H syndrom); G93.49) Leukoencefalopati med tap av hvit substand: (E71.3) Adrenoleukodystrofi: (G60.1) Refsum sykdom.

Mukopolysakkaridoser ICD-10: E76.0 (Type 1)

Gutt på 14 år med raskt progredierende mukopolysakkaridose type V. Karakteristiske ansiktstrekk, vekstforstyrrelser, ledds-kontrakturer og hepatospleomegali. 

Definisjon: Sykdommer med patologisk opphopning av mukopolysakkarider (glykosaminoglykaner) benevnes mukopolysakkaridoser. Sykdommene medfører skade på skjelett, brusk, sener, nervesystem, øyne (hornhinner), hud og bindevevet generelt i kroppen. Type I (Hurler, Scheie), type II (Hunter), type III (Sanfilippo), type VI (Maro-teaux – Lamy), type VII (Sly) og type IX (hyaluronidasemangler) kjennetegnes alle av stivhet og kontrakturer av ledd. Type IV (Morquio) domineres av hypermobilitet. Mukopolysakkaridose er genetisk forårsaket og skilles fra autoimmune bindevevssykdommer. Sykdomsforløpet er ulikt mellom de forskjellige typene. Illustrasjon; Vairo F, Federhen A, Baldo G, Riegel M, Burin M, Leistner-Segal S, Giugliani R  The application of clinical genetics (2015).

Mukopolysakkaridose I

  • Hurlers sykdom er den mest alvorlige
  • Hurler-Scheies sykdom er den intermediære formen
  • Scheies sykdom som er den minst uttalte typen av mukopolysakkaridose I

-Sykdomsårsak: Hurler og Gauchers sykdommer skyldes svikt i de lysosomale enzymene. Disse er å finne i lysosomene i Golgi-apparatet. Organismen inneholder flere andre degraderende substanser slik som proteasomer som er multiple proteasekomplekser som fordøyer proteiner etter at de er bundet til det evlolusjonsbevarte proteinet ubiquitin

-Sykdomsdebut: Debuterer i første dekade.

-SymptomerKorneaforandringer, triggerfinger, klo-hånd, nedsatt leddbevegelighet, myopati, karpal tun­nel, radikulopati, hørselstap, hjerteklaffsykdom, lungeinfeksjon og diare. Ingen inflammasjon.

-Behandling: Behandling med enzym-substitusjon (laronidase).

Andre typer polysakkaridose

Mukopolysakkaridose Type II, (Hunters syndrom)

Mukopolysakkaridose Type III, (Sanfilippo syndrom), deles inn i tye A-D.

Mukopolysakkaridose Type IV, (Morquio syndrom)

Mukopolysakkaridose Type V, tilsvarer Type I i form av Scheies syndrom

Mukopolysakkaridose Type VI, (Maroteaux-Lamy syndrom)

Mukopolysakkaridose Type VII, (Sly syndrom)

(Mukopolysakkaridose, Type VIII er tatt ut av klassifikasjonen fordi den dekkes av de andre tilstandene)

Mukopolysakkaridose, Type IX, (Hyaluronidase-mangel)

Differensialdiagnoser:

Mukolipidose: Lagring av fettstoffer. Lignende utseende som mukopolysakkaridose

Andre lagringssykdommer: Gaucher, Niemann Pick

Legg-Calve-Pertes sykdom (CLP): Symptomer fra hofter

Spondylo-epifyse dysplasi (SED)

Litteratur: Muenzer J, 2011

Glykoproteinoser (Mukolipidoser) ICD-10: E77.0

Mukolipidoser består av flere typer som har kliniske og biokjemiske trekk som ligner både mukopolysakaridoser og sfingolipidoser. Årsaken er akkumulering av glykoproteiner og glykolipider. Type I (sialidose) forårsakes av mangel på sialidase som kodes av genet NEU1 (6p21.33). Type II (I-celle sykdom) og III (pseudo-Hurler) skyldes mangel på N-acetylglucosaminyl phosphotransferase som kodes av genet GNPTAB (12q23.2). Type IV skyldes mutationer i  MCOLN1 genet (locus 19p13.2-13.3) som koder for lysosomal membran kanal og er involvert i  Ca2+ signalisering. Galactosialidose.

Sfingolipidoser

Definisjon: Hvis det akkumulerte materialet domineres av sfingolipider, benevnes sykdommene sfingolipidoser:
Gauchers (se nedenfor), Fabrys (se eget kapittel), Krabbes (se nedenfor), Tay-Sachs / Sandhoffs (se nedenfor), Niemann-Picks sykdom (se nedenfor).

Sykdomsårsak: Hurler (mukopolysakkaridose) og Gauchers sykdommer skyldes svikt i de lysosomale enzymene i Golgi-apparatet. Organismen inneholder flere andre degraderende substanser slik som proteasomer som er multiple protease-komplekser som fordøyer proteiner etter at de er bundet til det evlolusjonsbevarte proteinet ubiquitin.

-Fabry sykdom

Innlagring av glykolipider.. X-kromosomal lysosomal lagringssykdom  med mangel på alfa-galactosidase aktivitet. Vennligst les om Fabrys sykdom i eget kapittel

-Gauchers sykdom ICD-10: 75.2

Gaucher: Lagring av glukocerebrosider. Dette er den vanligste av de lysosomale lagringssykdommene. Mutasjon i kromosom 1 (locus 1q21) gir nedsatt aktivitet av enzymet β-glykocerebrosidase som gir akkumulering av glykocerebrosid i lever, milt og benmarg. Sykdommen angriper  lever, milt og benmarg. Sykdommen forekommer i tre varianter hvorav type 1 er mest vanlig. Denne angriper ikke sentralnervesystemet, men medfører organomegali, skjelett-manifestasjoner og cytopeni.

Debut: Debuterer og diagnostiseres oftest i barnealder.

Symptomer: Artralgi ofte med leddhevelse. Smerter i hofte, kne eller skulder. Økt tendens til blødninger og blåmerker, forstørret lever og milt. Hos yngre kronisk smerte rundt proksimale tibia eller hofte. Ben-krise gir ømhet, hevelse og erythem over femur eller tibia.

Utredning: Senkningsreaksjon (SR), CRP, hvite, perifert blodutstryk, trombocytter, Hb, TSH, T4, Se Fe, TIBC, ferritin, eosinofile, Ca, P, serum elektroforese. Thyreoidea antistoffer, anti-mitokondrie antistoffer, gliadin og endomysium antistoffer. Genpanel for å sikre diagnosen. Rtg av hender og føtter.

Undersøkelsesfunn: Anemi, trombocytopeni (50 %), osteopeni (81 %) og avaskulær nekrose. Splenomegali (95 %), hepatomegali (87 %), vekstretardasjon (34 %), bensmerte og ben-kriser. Økt serumnivå av chitotriosidase og makrofag inflammatorisk protein 1 (MIP-I). Økt insidens av myelom.

-Niemann-Pick type A+ B

Det foreligger helt eller delvis mangel på det lysosomale enzymet sur  sphingomyelinase.

Niemann–Pick Type A er vanligst type. Nyfødte har ikterus, redusert næringsinntak hepatomegali og symptomer på progressiv hjerneskade.

Niemann–Pick Type B kjennetegnes ved  vekstretardasjon, hepatosplenomegali, redusert lungefunksjon, høye kolesterol/lipid-verdier, men lavt antall trombocytter i blod. Ikke cerebral affeksjon. Diagnostiseres ofte hos litt eldre barn.

– Niemann–Pick type C- ICD-10: 75.2

Årsaken er mangel på enzym som skal transportere kolesterol i lysosomene forårsaket av mutasjon i genene  NPC1 (18q11.2) og NPC2 (14q24.3). Niemann–Pick type C medfører patologisk lagring av intralysosomal kolesterol og sphingolipid. Klinisk utvikles alvorlige nevrologiske og viscerale symptomer.

Andre

-Neuronal ceroid lipofuscinose (NCLs).

Dette er en gruppe på 14 genetisk ulike sykdommer som alle skyldes mutasjon i gener som koder for  lysosomale løseslige og  membranbundene proteiner og ett endoplasmatisk reticulum protein. Sykdommene medfører akkumulering av autofluorescent pigment og ceroid lipofuscin. Symptomene er nerveskader og  blindhet.

Litteratur

Marques ARA, 2019

Alroy J, 2014

Pastores GM 2010 (Behandling)

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book