167 Kuldeagglutininer og kuldeagglutinin syndrom

Øyvind Palm

Kjennetegn på kuldeagglutinemi

Eldre personer angripes.

  • Redusert blodsirkulasjon, ofte blå, kalde armer og ben (Raynauds syndrom-lignende) relatert til nedkjøling.
  • Hemolytisk anemi er en alvorlig manifestasjon.

Primært kuldeagglutinin syndrom er oftest betinget i en monoklonal B-celle sykdom.

Sekundært kuldeagglutinin syndrom ses forbigående etter infeksjoner (mykoplasma, Epstein Barr virus), ved revmatiske sykdommer og malignitet.

ICD-10:  D59.1

Definisjon

Kuldeagglutininer er vanligvis IgM eller IgG antistoffer. Disse binder seg til erytrocytter i en immunologisk prosess når temperaturen i vevet typisk er 28-31⁰C, slik at erytrocyttene aggregerer eller hemolyserer. Dermed kan kulde utløse redusert blodsirkulasjon og iskemisk smerte, hovedsakelig distalt i i ekstremiteter. I tillegg kan prosessen forårsake kuldeagglutinin syndromet der hemolytisk anemi er sentralt. Syndromet utgjør sammen med varmeantistoff og paroksymal nattlig hemoglobinuri de autoimmune hemolytiske anemiene. Kuldeagglutinin syndromet kan deles inn i en primær og en sekundær form (se patogenese nedenfor). Tilstanden skilles fra kryoglobulinemi og kryofibrinogenemi der nedkjøling medfører irreversible immunkomplekser og vaskulitt.

​Revmatologens rolle ved kuldeagglutinin syndrom er å gjenkjenne symptomer og initiere de riktige undersøkelser, vurdere om bakenforliggende revmatisk sykdom foreligger og initiere samarbeid med hematolog.

Epidemiologi

Kuldeagglutinin syndrom er en sjelden tilstand. Omtrent ett nytt tilfelle pr. million innbyggere pr år (5 nye årlig i Norge). Prevalens (antall med sykdommen) er ca. 16/million innbyggere (Berntsen S, 2006). Kvinner i 65-70-årene rammes hyppigst, men tilfeller ned til 30 års alder er rapportert. Kuldeagglutinin syndrom utgjør 15–25% av de autoimmune hemolytiske anemiene (Berntsen S, 2019). Sekundært kuldeagglutinin syndrom ses etter infeksjoner (Mykoplasma, Epstein Barr virus), sjeldnere ved autoimmune revmatiske sykdommer og malignitet.

Patogenese

Sykdommen skyldes høye nivå av kuldesensitive sirkulerende antistoffer som er rettet mot erytrocytter. Ved primært kuldeagglutinin syndrom har aller fleste har en bakenforliggende B-celle monoklonal sykdom av IgMκ type (lymfoproliferativ tilstand; lymfom med flere). Det har vært kjent lenge at hemolytisk anemi (reaktive antistoffer som utløses av kulde- (eller varme ved varmeutløst hemolytisk anemi) oppstår i en komplement-drevet (klassisk vei) immun prosess (Jonsen J, 1961). Sekundært kuldeagglutinin syndrom form kan utløses va en rekke tilstander og er av IgM eller IgG immunglobulinklasser. En tredje type er paroksymal kuldehemoglobinuri hos barn som er assosiert til immunglobuliner av IgG type.

Assosierte sykdommer ved sekundært kuldeagglutinin syndrom

  • Autoimmune sykdommer
  • Infeksjoner
    • Herpes zoster virus
    • HIV
    • Influensa
    • Mononukleose (Epstein-Barr virus)
    • Mykoplasma pneumoni
    • Røde hunder (Rubella-virus)
  • Leukemi (Kronisk lymfocytisk leukemi, CLL)
  • Lymfom (særlig aggressive former)
  • Waldenström makroglobulinemi

Symptomer

Raynauds-lignende fenomener, livedo retikularis/racemosa eller hemolyse som debuterer hos personer omkring 70-års alderen er suspekte. Relasjon til kulde-eksponering øker mistanken om kuldeagglutininsyndrom. Tilstanden er imidlertid sjelden, og differensialdiagnoser (se nedenfor) må alltid evalueres.

Sirkulasjonsforstyrrelser

Anemi (hemolytisk)

  • Utmattelse (21%)
  • Forverring er ofte utløst av infeksjon med feber (to av tre tilfeller)
  • Symptomer på bakenforliggende sykdom ved sekundær form (vennligst se ovenfor)

Undersøkelser

Blodprøver: Hemoglobin (Hb) kan falle raskt til ekstremt lave verdier (ved hemolytisk anemi), eller være nærmest normal (kompensert hemolyse).  MCV (erytrocytt-volum) er betydelig økt (2-3 x vanlig). I blodutstryk kan agglutinering ses økt antall retikulocytter. Haptoglobin i blodet er lavt (hemolyse). Immunglobuliner undersøkes med elektroforese (monoklonal komponent?) og kvantiteres.

Det er essensielt at prøvetakningen organiseres. Blodprøven skal håndteres på 37–38°C fra prøvetakning til separasjon av serum eller plasma for å sikre påvisning av kuldeagglutininer og patologiske funn ved immunglobulinkvantifisering, elektroforese, terminal amplitude (høyeste temperatur som binder kuldeagglutinin til antigen) og immunfiksasjon. I praksis kan utstyret plasseres i et varmebad.

DAT. Ved hemolyse-tegn utføres direkte antiglobulintest test (DAT). Dersom denne er positiv, gjøres monospesifikk («utvidet») DAT. Denne testen undersøker hvilken immunglobulinklasse eller hvilket komplement-protein som er tilstede på celleoverflaten. Ved varmeantistofftypen er dette oftest IgG, men det kan være IgA i tillegg eller en sjelden gang alene.

Komplement, oftest i form av C3d, påvises i ca. halvparten av tilfellene og viser komplement-aktivering (Berntsen S, 2020). Komplement C3 og C4 er lave (høyt forbruk).

Urin: hemoglobinuri er ikke uvanlig (hos ca. 15%) (Randen U, 2014).

Benmarg viser forventet over-funksjon (hyperplasi) av erytrocytt-produksjon.

Flowcytometri av benmarg (blod er for uspesifikt). Gjøres med forvarmede rør.

Diagnose

Diagnostiske kriterier for primært kuldeagglutininsyndrom

Biokjemisk kronisk hemolyse der direkte antiglobulin test
(DAT) er sterkt positiv for komplement protein C3d
og negativ (eller bare svak positiv) for IgG kombinert med kuldeagglutinin-titer på ≥64.

Et tilleggskriterium er fravær av kjent sekundær kuldeagglutininsyndrom ved for eksempel spesifikke infeksjoner, aggressivt lymfom.

(Berntsen S, 2019)

Sekundært kuldeagglutininsyndrom

Nylig gjennomgått mykoplasma-infeksjon eller mononukleose, kjent lymfom eller autoimmun sykdom (revmatoid artritt, SLE eller annen systemisk bindevevssykdom).

Differensialdiagnoser

Behandling

Forebyggende. Unngå kuldeeksponering. Bakterielle infeksjoner bør antibiotika-behandles raskt for å hindre akutt fase respons og eksaserbasjon. Blodtransfusjoner (anemi) kan gis, men det kan være nødvendig å sørge for at både pasienten ekstremiteter og blodproduktet holdes varme.

Medikamentell behandling er aktuelt ved symptomatisk anemi, kulde-assosiert sirkulasjonsforstyrrelser og ved tromboser.

  • Ved primært kuldeagglutinin syndrom overveies behov for immunsupprimerende aktuelt.
  • Rituksimab eller rituksimab kombinert med bendamustine.
  • Komplement-hemmere er under utprøving.

Ved sekundær form er optimal behandling av bakenforliggende sykdom viktig.

Litteratur

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book