53 Inklusjonslegeme myositt (IBM) (REV 021)

Inklusjonslegememyositt

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på inklusjonslegeme myositt

Alder over 45 år ved debut, langsom sykdomsprogresjon, moderat forhøyet CK i blodet.

Muskelatrofi, også distalt i underarmer, hender og legger.

Manglende behandlingsrespons på kortikosteroider.

Ingen tilgjengelige antistoff (cN1A er under utprøving).

Diagnosen sikres ved muskelbiopsi (og elektronmikroskopi).

Læringsmål: REV 021

ICD-10 M60.8

Inklusjonslegeme myositt med muskelatrofi i underarm og quadricps. Vakuoler i biopsi. Slik distal myopati kan feiltolkes klinisk som motor-nevrom sykdom (ALS).

Definisjon

Inklusjonslegeme-myositt (IBM) er en langsomt progredierende inflammatorisk myopati av ukjent årsak som histologisk karakteriseres av  inklusjons-legemer, vakuoler og inflammasjon i muskel. IBM skilles fra polymyositt, dermatomyositt og andre myositter. Illustrasjon: Turner MR, Talbot K – Practical neurology (2013). CC BY-NC 3.0

Historie

IBM ble beskrevet som egen sykdom først i 1978 (Carpenter, S, 1978). Til sammenligning ble polymyositt beskrevet i 1887 (Unverricht, H. Polymyositis acuta progressiva. Z. Klin.Med. 12, 533–549, 1887) og dermatomyositt utskilt som subgruppe i 1891 (Uverricht, H. Dermatomyositis acuta. Dtsch. Med. Wochenschr. 17, 41–44, 1891).

Patogenese

Vakuoler / inklusjonslegemer. Det sees en beskjeden grad av endomyseal inflammasjon hvor celleinfiltratet består av CD8+ cytotoksiske T-celler. Omkring 25 % av de mononukleære cellene som omgir eller invaderer non-nekrotiske fibre, består av makrofager, mens av de mononukleære cellene som invaderer nekrotiske fibre, utgjør makrofagene 80 %. Ragged-red fibres, som tyder på mitokondrieskade, sees i nesten alle muskelbiopsier. Filamenter sees i både cytoplasma og i nukleus. Disse tubulo-filamentose strukturene av membranøst cytoplasmatisk materiale opptrer som inklusjoner under lysmikroskop (vakuoler) og viser seg ved elektronmikroskopi å bestå av parede heliske filamenter, svært likt det man ser ved Alzheimers sykdom. Disse farges ved Kongo rødt, thioflavin og krystallfiolett som alle indikerer amyloidose (beta amyloid protein). Fiberatrofi av begge typer kan påvises. Vakuoler er ikke spesifikke for inklusjonslegeme myositt og kan påvises ved en rekke andre muskelsykdommer. Rimmed vacuoles betyr at vakuolen er begrenset av en tykk vegg (emerin og lamin NC) (Naddaf E, 2018).

Autoimmunitet. I muskelbiopsi finner en ved IBM høye utslag i biomarkører for T-celle autoimmunitet, faktisk mer enn i andre former for myositt. Dette gjelder blant annet CD8+ cytotoksiske T celler, relaterte kemokiner og cytokiner.
Nyere data viser at IBM føyer seg inn i rekken myositter som kan karakteriseres ved antistoffer ved påvisning av det sirkulerende IBM antistoffet cytosolisk 5′-nucleotidase 1A antistoff (anti-cN1A). I tillegg har hel-genom screening studier (GWAS) vist at IBM ikke skyldes en uidentifisert arvelig gen-mutasjon (Britson, K. A. 2018).

Sporadiske, hereditære former

Inklusjonslegememyositt kan deles inn i sporadisk IBM (sIBM), familiær IBM (fIBM) og hereditær IBM (hIBM).

Sporadisk inklusjonslegeme myositt. sIBM er den vanligste muskelsykdommen hos personer over 50 år (minimums insidens er 0,6 hos menn og 0,7 hos menn per år per 100 000). Den kan opptre med andre revmatiske sykdommer som systemisk sklerose, Sjøgrens syndrom, dermatomyositt, SLE og revmatoid artritt (de Paepe B, 2018).

Hereditær (familiær) IBM (hIBM). Den familiære formen er lik den sporadiske bortsett fra familiær forekomst (Ranque-Francois B, 2005). hIBM kalles også “Distal myopati med rimmed vacuoles” og er en genetisk sykdom. Denne debuterer blant tenåringer eller unge voksne (Broccolini A, 2014). I motsetning til sIBM sees det ved hIBM ingen positiv Kongo rød farging og ingen lymfocyttinfiltrasjon ved biopsi. hIBM er en heterogen gruppe som omfatter bl.a. autosomalt recessive former som hIBM hos persiske jøder, japansk hereditær dis­tal myopati og autosomalt dominante former som Welanders distale myopati (svensker) og finsk tibial muskulær dystrofi. hIBM skal mistenkes hos yngre individer med progredierende distal muskelaffeksjon hvor quadriceps først affiseres sent i sykdomsforløpet (eller aldri). Som oftest autosomal recessiv (mutasjon av GNE- genet på kromosom 9), men finnes også i en sjelden autosomal dominant form.

For resten av dette kapitlet omtales imidlertid kun sIBM.

Epidemiologi

Menn angripes hyppigere enn kvinner (3 : 2). Alder 50-70 år er vanligste alder for debut (Molberg Ø, 2016). Den hereditære formen debuterer i 20-30 årene. Prevalens og insidens er i mange studier sannsynligvis underestimert på grunn av feildiagnostisering. En norsk populasjonsbasert studie fant relativt høy forekomst med prevalens 3,3/100.000 (Dobloug GC, 2014).

Symptomer

sIBM utvikles ekstremt langsomt, uten smerter og gjennomsnittlig tid fra symptomstart til diagnose er 5-6 år (Dobloug GC, 2014).

Sykdommen starter nesten alltid i underekstremitetene. Første symptom kan være tendens til å falle fremover pga. manglende evne til å kontrahere quadriceps (vastus betydelig mer enn rectus femoris). Ofte asymmetri.

Distal muskulatur er hyppig affisert (finger-fleksorer og gastrocnemius) og proksimal som quadriceps. Ganske typisk er atrofi av volare underarm sammen med svakhet i finger-fleksorer (spesielt flexor digitorum profundus). Finger-ekstensorer spares ofte.

Dysfagi sees hos 60 %. I noen tilfeller ses også crikofaryngeal sfinkter dysfunksjon. Redusert svelgefunksjon øker risiko for aspirasjon og aspirasjonspneumoni. Nedsatt næringsinntak og vekttap kan også være et problem. 

Svakhet i ansiktsmuskulatur kan forekomme rundt orbicularis oculi. Affeksjon av m. deltoideus forekommer nesten ikke. Ledsagende polynevropati er hyppig.

Klinisk undersøkelse

IBM har klassiske kjennetegn, men krever en systematisk vurdering.

Typisk svekkes muskler som kontrollerer finger-fleksjonen (gripeevnen), kne-ekstensjon og ankel dorsal-fleksjon. I motsetning til mange andre myopatier angripes i mindre grad muskler som styrer skulder- og hofte abduksjon, samt hofte-fleksjon. Ofte benevnes manifestasjonene som distal, selv om håndens egentlige distale muskler som m. interossei, tenar- og hypotenar  vanligvis spares ved IBM.

Laboratorieprøver

Inklusjonslegememyositt. Rimmed vacuoles / inklusjonslegemer (piler).

SR oftest normal. CK forøket til 2-5 ganger øvre normal verdi.

Immunologiske undersøkelser

Ingen antistoffer er tilgjengelig for rutine-testing (pr 2020). Anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A (cN1A) har i en studie vist sensitivitet (evne til å fange opp IBM) på 50% (Felice KJ, 2018).

Vevsprøver (kardinalfunn)

Typiske histologiske funn:

  • Vakuoler (“rimmed vacuoles”, “inclusion bodies”)
  • Endomyseal inflammasjon
  • Intracellulære amyloid-depoter
  • Tubulofilamenter

Vær oppmerksom på at IBM ikke er den eneste tilstanden som presentere “rimmed vacuoles” i biopsi. Ved klinisk mistanke må genetiske ikke-inflammatoriske tilstander (hIBM) utelukkes. Illustrasjon: Malik A, Hayat G, Kalia JS, Guzman MA – Frontiers in neurology (2016). CC BY  4.0

Bildediagnostikk

Inklusjonslegeme myositt. Fettinfiltrasjon (øvre bilder) og muskelødem (nedre bilder) i anteriore muskelgrupper.

MR av muskulatur kan til en viss grad brukes til å skille mellom IBM og muskel-dystrofi. Hvis forandringene bare sees ved bruk av T2-STIR, tyder dette på IBM – ikke dystrofi. Ved MR av IBM vil ofte fett-infiltrasjon være mer uttalt enn inflammasjon.

De hyppigst affiserte muskelgruppene er fleksor digitorum profundus, anteriore muskler i proksimale underekstremiteter og mediale deler av gastrocnemius på leggen. Hos pasienter med påfallende atrofi av m. quadriceps, men klinisk bare litt redusert kne-ekstensjon, kan forklaringen være at m. rectus femoris spares ofte i tidlige sykdomsfaser. Illustrasjon: Machado P, Brady S, Hanna MG – Current opinion in rheumatology (2013). CC BY-3.0

Ultralyd-undersøkelse av muskulatur kan vise samme fordeling av atrofi som ved MR.

Røntgen øsofagus. Barium kontrastmiddel ved dynamisk røntgen-undersøkelse vil avsløre at dysfunksjonen først og fremst rammer øvre del av spiserøret.

Diagnostiske kriterier 

Adaptert etter “The ENMC IBM research diagnostic criteria 2011″ (Rose MR. 2011). Spesifisitet 99%, sensitivitet 57%.
Klinikk og laboratorium Klassifikasjon Patologiske funn
Varighet > 12 måneder

Alder ved debut > 45år

Kne-ekstensjon svakere enn hofte-fleksjon og/eller finger fleksjon svakhet > skulder abduksjon svakhet

CK ikke høyere enn 15× øvre referanse-grense

Klinikk‐patologisk definert IBM Alle de følgende:

Endomyseal inflammatoriske infiltrater

Rimmed vacuoles (inklusjonslegemer)

Protein akkumulering a eller 15‐ to 18‐nm filamenter

Varighet > 12 måneder

Alder ved debut > 45år

Kne-ekstensjon svakere enn hofte-fleksjon og/eller finger fleksjon svakhet > skulder abduksjon svakhet

CK ikke høyere enn 15× øvre referanse-grense

Sannsynlig / mulig IBM  

En eller flere, men ikke alle av de følgende:

Endomyseal inflammatoriske infiltrater

Rimmed vacuoles (inklusjonslegemer)

Protein akkumulering a eller 15‐ to 18‐nm filamenter

 

 

a amyloid eller andre protein akkumuleringer ved etablert metode (for eksempel for amyloid Kongo rødt, krystall fiolett, thioflavin T/S, for andre proteiner p62, SMI‐31, TDP‐43).

Differensialdiagnoser

Behandling

Standard for de fleste pasienter er non-farmakologiske tiltak. Disse omfatter fysioterapi, ergoterapi, egentrening, pasientinformasjon for å redusere risiko for fall og skader, samt psykologisk støtte. Ved dysfagi vurderes behov for faryngo-øsofagal dilatasjon eller criko-faryngeal myotomi (Oh TH, 2008).

Det er ikke rutine å forskrive immunsuppressiv medikasjon som kortikosteroider, metotreksat eller immunglobuliner. Selv om CK i blodprøver faller, er en eventuell klinisk effekt vanligvis kortvarig (Naddaf E, 2018). Noen forsøker likevel Prednisolon ev. kombinert med metotreksat i en begrenset periode for å se om konkrete behandlingsmål som bedret kraft i standardiserte målinger, mestring av konkrete fysiske oppgaver og lignende likevel kan nås i enkelte tilfeller.

Generelt responderer IBM dårlig på steroider (40% responderer, men da ofte kortvarig). Noen kan ha forbigående effekt av i.v. gammaglobulin (Oktagam), særlig overfor dysfagi (Dobloug C, 2012).

Det pågår utprøving av nye legemidler for IBM (Naddaf E, 2018).

Prognose

IBM er en progressiv sykdom som ofte medfører  betydelig invaliditet på sikt (opptil 80% blir rullestolavhengige). Noen deler forløpet inn i tre varianter: raskt progredierende type, fokal asymmetrisk og sIBM assosiert med systemisk bindevevssykdom (best utfall). Gjennomsnittlig ser en at pasientene fra symptom-debut klarer seg uten gang-hjelpemidler i 7,5-10 år. Deretter brukes for eksempel staver eller stokk og etter 13-15 ås rullestol (Greenberg SA, 2019).

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Lundberg IE, 2017: EULAR Klassifikasjon av myositt 

Revmatologisk forening/Legeforeningen 2020

Litteratur

Greenberg SA, 2019

Naddaf E, 2018

Hilton-Jones , 2016

Dobloug GC, 2015

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book