BINDEVEVSSYKDOMMER (REV 021-033)

56 Inklusjonslegeme myositt (IBM) (REV 021)

Inklusjonslegememyositt

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på inklusjonslegeme myositt

Alder over 45 år ved debut, langsom sykdomsprogresjon, moderat forhøyet CK i blodet.

Muskelatrofi, også distalt i underarmer, hender og legger.

Manglende behandlingsrespons på kortikosteroider.

Anti-cN1A antistoff positiv hos ca. 40%, men er ikke spesifikt.

Diagnosen sikres ved muskelbiopsi (og elektronmikroskopi).

Læringsmål: REV 021. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer, herunder: inflammatoriske myopatier.

Diagnosekoder ICD-10: M60.8

Prosedyrekoder: 6-minutter gangtest: FYFX05. EKG: FPFE15

Definisjon

Nøkkelord for journalskriving

Diagnosen basert på

  • Alder >45 år
  • Langsom debut (>12 mnd varighet?)
  • Muskelsvakhet og atrofi
    • Quadriceps: kne-ekstensjon, reise seg fra huk
    • Finger-fleksorer: gripekraft
  • CK moderat økt (opp til 15x øvre referanseområde)
  • MR lår viser muskelatrofi
  • Rtg øsofagus (dynamisk) viser dysmotilitet i øvre deler
  • Biopsi med inklusjonslegemer (rimmed vacuoles)
  • Kortikosteroider uten effekt på muskelstyrke
  • cN1A antistoff (myosittspesifikk blot)

Komorbiditet

Hensikten med konsultasjonen

Inklusjonslegeme-myositt (IBM) skiller seg klinisk fra de andre inflammatoriske myosittene ved en langsommere sykdomsutvikling, distal eller asymmetrisk muskelaffeksjon og manglende effekt av kortikosteroider. Pasienten er generelt eldre ved debut og anti-cN1A antistoff er positiv hos ca. 40%, men ikke spesifikt. Histologisk karakteriseres sykdommen av inklusjons-legemer, vakuoler og inflammasjon i muskel. IBM er en del av de inflammatoriske skjelettmuskel sykdommene som også omfatter polymyositt, dermatomyositt, immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM), antisyntetase syndromet og andre overlapp-syndromer med myositt. Ved IBM er likevel inflammasjonen mindre fremtredende (Roy B, 2023).

Historie

IBM ble beskrevet som egen sykdom i 1978 (Carpenter, S, 1978). Til sammenligning ble polymyositt beskrevet i 1887 (Unverricht, H. Polymyositis acuta progressiva. Z. Klin.Med. 12, 533–549, 1887) og dermatomyositt utskilt som subgruppe i 1891 (Uverricht, H. Dermatomyositis acuta. Dtsch. Med. Wochenschr. 17, 41–44, 1891). Sammenheng med

Patogenese

Autoimmunitet. Inklusjonslegeme myositt var lange oppfattet på være en cytotoksisk T celle mediert sykdom uten autoimmun respons. Den var dermed klassifisert som en primær nevrodegenerativ sykdom. Imidlertid ble antistoff mot et 43-kDa protein (cytosolisk 5′-nucleotidase 1A antistoff/anti-cN1A) påvist hos en del av pasientene i 2011, noe som kan  plassere sykdommen blant de autoimmune myosittene (Salajegheh M, 2011). Det er imidlertid viktig å være klar over at cN1A antistoffet ikke er spesifikt for IBM. Det er rapportert i høy forekomst i kohorter med Sjøgrens syndrom (36%) og systemisk lupus (SLE) (20%) (Halilu F, 2022). Dessuten påvises antistoffet kanskje hos mindre enn halvparten av pasientene (Roy B, 2023). I muskelbiopsi finner en ved IBM høye utslag i biomarkører for T-celle autoimmunitet, faktisk mer enn i andre former for myositt. Dette gjelder blant annet CD8+ cytotoksiske T celler, relaterte kemokiner og cytokiner.
selv om det ikke er spesifikt. I tillegg har hel-genom screening studier (GWAS) vist at IBM ikke skyldes en uidentifisert arvelig gen-mutasjon (Britson, K. A. 2018).

Vakuoler / inklusjonslegemer. Det sees en beskjeden grad av endomyseal inflammasjon hvor celleinfiltratet består av CD8+ cytotoksiske T-celler. Omkring 25 % av de mononukleære cellene som omgir eller invaderer non-nekrotiske fibre, består av makrofager, mens av de mononukleære cellene som invaderer nekrotiske fibre, utgjør makrofagene 80 %. Ragged-red fibres, som tyder på mitokondrieskade, sees i nesten alle muskelbiopsier. Vakuoler er ikke spesifikke for inklusjonslegeme myositt og kan påvises ved en rekke andre muskelsykdommer. Rimmed vacuoles betyr at vakuolen er begrenset av en tykk vegg (emerin og lamin NC) (Naddaf E, 2018). Filamenter sees i både cytoplasma og i nukleus. Disse tubulo-filamentose strukturene av membranøst cytoplasmatisk materiale opptrer som inklusjoner under lysmikroskop (vakuoler) og viser seg ved elektronmikroskopi å bestå av parede heliske filamenter, svært likt det man ser ved Alzheimers sykdom. Disse farges ved Kongo rødt, thioflavin og krystallfiolett som alle indikerer amyloidose (beta amyloid protein).Fiberatrofi av begge typer kan påvises.

Inklusjonslegeme myositt med muskelatrofi i underarm og quadriceps. Vakuoler i biopsi. Slik distal myopati kan feiltolkes klinisk som motor-nevrom sykdom (ALS).  Illustrasjon: Turner MR, Talbot K – Practical neurology (2013). CC BY-NC 3.0

Sporadiske og hereditære former

Inklusjonslegememyositt kan deles inn i sporadisk IBM (sIBM), familiær IBM (fIBM) og hereditær IBM (hIBM).

-Sporadisk inklusjonslegeme myositt. sIBM er den vanligste muskelsykdommen hos personer over 50 år (minimums insidens er 0,6 hos menn og 0,7 hos menn per år per 100 000). Den kan opptre med andre revmatiske sykdommer som systemisk sklerose, Sjøgrens syndrom, dermatomyositt, SLE og revmatoid artritt (de Paepe B, 2018).

-Hereditær (familiær/genetisk) IBM (hIBM). Den familiære formen er lik den sporadiske bortsett fra familiær forekomst (Ranque-Francois B, 2005). hIBM kalles også “Distal myopati med rimmed vacuoles” og er en genetisk sykdom. Denne debuterer blant tenåringer eller unge voksne (Broccolini A, 2014). I motsetning til sIBM sees det ved hIBM ingen positiv Kongo rød farging og ingen lymfocyttinfiltrasjon ved biopsi. hIBM er en heterogen gruppe som omfatter bl.a. autosomalt recessive former som hIBM hos persiske jøder, japansk hereditær dis­tal myopati og autosomalt dominante former som Welanders distale myopati (svensker) og finsk tibial muskulær dystrofi. hIBM skal mistenkes hos yngre individer med progredierende distal muskelaffeksjon hvor quadriceps først affiseres sent i sykdomsforløpet (eller aldri). Som oftest autosomal recessiv (mutasjon av GNE- genet på kromosom 9), men finnes også i en sjelden autosomal dominant form. 

For resten av dette kapitlet omtales imidlertid kun sporadisk inklusjonslegeme myositt, (sIBM).

Epidemiologi

Menn angripes hyppigere enn kvinner (3 : 2). Alder 50-70 år er vanligste alder for debut (Molberg Ø, 2016). Den hereditære formen debuterer i 20-30 årene. Prevalens og insidens er i mange studier sannsynligvis underestimert på grunn av feildiagnostisering. En norsk polulasjonsbasert studie fant relativt høy forekomst med prevalens 3,3/100.000 (Dobloug GC, 2014).

Symptomer

Inklusjonslegememyositt med muskelatrofi i begge underarmer og i fingerfleksorer. Illustrasjon: Malik A, Hayat G, Kalia JS, Guzman MA – Frontiers in neurology (2016). CC BY 4.0 DEED.

De fleste er menn omkring 50-60 års alder ved debut. sIBM utvikles langsomt over flere år, uten smerter og gjennomsnittlig tid fra symptomstart til diagnose er 5-6 år (Dobloug GC, 2014). Sykdommen viser ganske jevn progresjon, men den er individuelt forskjellig, slik at prognosen er variabel (Sangha G, 2021). Selv om enkelte muskelgrupper angripes i tidlige stadier, kan omtrent alle muskler affiseres i senne stadier. Svelgevansker med risiko for aspirasjon og pneumoni er en vanlig komplikasjon. Noen asymptomatiske tilfeller påvises tilfeldig ved at muskelenzymet kreatin kinase (CK) er forhøyet i serum (Naddaf E, 2022).

Underekstremiteter. Sykdommen begynner nesten alltid i underekstremitetene. Første symptom kan være tendens til å falle fremover pga. manglende evne til å kontrahere quadriceps (vastus betydelig mer enn rectus femoris). Dermed er kne-ekstensjonen påvirket. Ofte ses asymmetri. Gangfunksjonen reduseres, særlig merkes redusert styrke hvis en skal opp en trapp og når en vil reise seg fra huk eller fra en stol. Muskulær svakhet utvikler seg imidlertid langsomt. Tidlige symptomer overses derfor ofte. Dersom gangfunksjonen skulle svikte og ganghjelpemidler blir nødvendige innen ette år fra debut, bør en vurdere om ikke en annen diagnose er mer sannsynlig (Naddaf E, 2022).

Distal muskulatur er hyppig affisert (finger-fleksorer og gastrocnemius) og proksimal som quadriceps. Ganske typisk er atrofi av volare underarm sammen med svakhet i finger-fleksorer (spesielt flexor digitorum profundus). Finger-ekstensorer spares ofte. Pasienten håndgrep er ofte svakt. 

Dysfagi merkes hos 50-60 %, men høyere forekomst påvises ved undersøkelser (se nedenfor). I noen tilfeller ses også crikofaryngeal sfinkter dysfunksjon. Redusert svelgefunksjon øker risiko for aspirasjon og aspirasjonspneumoni. Nedsatt næringsinntak og vekttap kan også være et problem. 

Svakhet i ansiktsmuskulatur kan forekomme rundt orbicularis oculi. Affeksjon av m. deltoideus forekommer nesten ikke. Ledsagende polynevropati er hyppig.

Drop-fot er observert hos 12% (Alamr M, 2022).

Inklusjonslegememyositt. Rimmed vacuoles / inklusjonslegemer (piler). Illustrasjon: Malik A, Hayat G, Kalia JS, Guzman MA – Frontiers in neurology (2016). CC BY  4.0

Undersøkelser

IBM har klassiske kjennetegn, men krever en systematisk vurdering. Typisk svekkes muskler som kontrollerer finger-fleksjonen (gripeevnen), kne-ekstensjon og ankel dorsal-fleksjon. I motsetning til mange andre myopatier angripes i mindre grad muskler som styrer skulder- og hofte abduksjon, samt hofte-fleksjon. Ofte benevnes manifestasjonene som distal, selv om håndens egentlige distale muskler som m. interossei, tenar- og hypotenar  vanligvis spares ved IBM.

Anamnesen kartlegger aktuelle symptomer (se ovenfor) med vekt på utvikling av svikt i distal og proksimal muskelkraft og atrofier. Svelgeproblemer etterspørres (øsofagus-funksjon).

Ved klinisk undersøkelse gjøres generell status med observasjon av ev. muskelatrofi distalt i ekstremiteter og proksimal muskulatur. Hender vurderes for ev. fleksjonskontrakturer. En enkel kraft-test viser om pasienten reiser seg greit fra stol eller huk-sittende uten støtte og kan løfte armene lett over hodet. Svakhet i nakkemuskulatur kan etterprøves ved å gi motstand.

6-minutter gangtest gir en vurdering av fysisk gangfunksjon (antall meter tilbakelagt i løpet av 6 minutter rask gange). Ved kontroller over tid kan eventuell sykdomsprogresjon synliggjøres.

Fysioterapeut. Standardiserte tester for muskelstyrke  kan være viktige verktøy i oppfølging av pasienter, særlig for å vurdere ev sykdomsutvikling over tid eller om behandlingsmål oppnås. Fysioterapeuter tester både direkte muskelstyrke og utholdenhet i form av manuell og kvantitativ muskeltesting og isometriske muskeltester (Oldroyd AGS, 2020).

Laboratorieprøver kan omfatte CRP, SR, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, kreatin kinase (CK), lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, glukose og urin-stiks. SR oftest normal. CK forøket til 2-5 ganger øvre normal verdi. Antistoff er beskrevet nedenfor.

-Immunologiske undersøkelser: Ingen klassiske antistoffer forventes å foreligge. Anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A (cN-1A) har i en studie vist sensitivitet (evne til å fange opp IBM) på 50% (Felice KJ, 2018), men i andre kohorter noe lavere, ca. 30%. Antistoffet er dessverre ikke spesifikt for IBM. Økt cN-1A antistoff rapporteres å være 33 – 76% sensitiv og 92 -96% spesifikk for IBM (Pluk H, 2013; Larman HD, 2012).

og ses ved Sjøgrens syndrom og systemisk lupus hos 20-20%, selv uten muskel-manifestasjoner (Lloyd TE, 2016). cN-1A er tilgjengelig for analyse (blot) blant myositt-spesifikke antistoff.

Elektrofysiologiske undersøkelser. EMG  og nevrografi kan brukes for å avgrense diagnosen mot motor nevron sykdom eller multipel mononevropatier som kan ha lignende debutsymptomer. Siden MR og annen diagnostikk er mer brukt gjøres de elektrofysiologiske undersøkelsene nå sjeldnere enn tidligere (Lotz BP, 1989).

Bildediagnostikk

Inklusjonslegeme myositt. Fettinfiltrasjon (øvre bilder) og muskelødem (nedre bilder) i anteriore muskelgrupper. Illustrasjon: Machado P, Brady S, Hanna MG – Current opinion in rheumatology (2013). CC BY-3.0

MR av muskulatur kan til en viss grad brukes til å skille mellom IBM og muskel-dystrofi. Hvis forandringene bare sees ved bruk av T2-STIR, tyder dette på IBM – ikke dystrofi. Ved MR av IBM vil ofte fett-infiltrasjon være mer uttalt enn inflammasjon. De hyppigst affiserte muskelgruppene er fleksor digitorum profundus, anteriore muskler i proksimale underekstremiteter og mediale deler av gastrocnemius på leggen. Hos pasienter med påfallende atrofi av m. quadriceps, men klinisk bare litt redusert kne-ekstensjon, kan forklaringen være at m. rectus femoris spares ofte i tidlige sykdomsfaser. Fettinfiltrasjon og atrofi av vastus intermedius og vastus medialis-muskler med økende funn lengst distalt er typisk og ses hos en del av pasientene (Tasca G, 2015). Muskelvolumet kan dessuten si noe om sykdomsutviklingen (Roy B, 2023).

Ultralyd-undersøkelse av muskulatur kan vise samme fordeling av atrofi som ved MR.

Røntgen øsofagus. Barium kontrastmiddel ved dynamisk røntgen-undersøkelse vil avsløre at dysfunksjonen først og fremst rammer øvre del av spiserøret. Selv om bare omkring 50% merker svelgeproblemer, kan redusert øsofagus funksjon og risiko for aspirasjon påvises hos 86,5% (Alamr M, 2022).

Biopsi. Vær oppmerksom på at IBM ikke er den eneste tilstanden som presentere “rimmed vacuoles” i biopsi. Ved klinisk mistanke må genetiske ikke-inflammatoriske tilstander (hIBM) utelukkes.

Typiske histologiske funn er : 

  • Vakuoler (“rimmed vacuoles”, “inclusion bodies”)
  • Endomyseal inflammasjon
  • Intracellulære amyloid-depoter
  • Tubulofilamenter

Diagnostiske kriterier 

Adaptert etter “The ENMC IBM research diagnostic criteria 2011″ (Rose MR. 2011). Spesifisitet 99%, sensitivitet 57%.
Klinikk og laboratorium Klassifikasjon Patologiske funn
Varighet > 12 måneder

Alder ved debut > 45år

Kne-ekstensjon svakere enn hofte-fleksjon og/eller finger fleksjon svakhet > skulder abduksjon svakhet

CK ikke høyere enn 15× øvre referanse-grense

Klinikk‐patologisk definert IBM Alle de følgende:

Endomyseal inflammatoriske infiltrater

Rimmed vacuoles (inklusjonslegemer)

Protein akkumulering a eller 15‐ to 18‐nm filamenter

Varighet > 12 måneder

Alder ved debut > 45år

Kne-ekstensjon svakere enn hofte-fleksjon og/eller finger fleksjon svakhet > skulder abduksjon svakhet

CK ikke høyere enn 15× øvre referanse-grense

Sannsynlig / mulig IBM  

En eller flere, men ikke alle av de følgende:

Endomyseal inflammatoriske infiltrater

Rimmed vacuoles (inklusjonslegemer)

Protein akkumulering a eller 15‐ to 18‐nm filamenter

 

 

a amyloid eller andre protein akkumuleringer ved etablert metode (for eksempel for amyloid Kongo rødt, krystall fiolett, thioflavin T/S, for andre proteiner p62, SMI‐31, TDP‐43).

Differensialdiagnoser

Behandling

Standard for de fleste pasienter er non-farmakologiske tiltak. Disse omfatter fysioterapi, ergoterapi, egentrening, pasientinformasjon for å redusere risiko for fall og skader, samt psykologisk støtte. Ved dysfagi vurderes behov for faryngo-øsofagal dilatasjon eller cricofaryngeal myotomi (Oh TH, 2008).

Dessverre er immundempende, antirevmatisk behandling vanligvis uten effekt ved IBM (Glaubitz S, 2020; Schmidt K, 2017). Det gjelder også blant pasienter med cN-1A antistoff. En observasjons-studie viste at behandlede pasienter kom heller dårligere ut enn de ubehandlede (Benveniste O, 2011). Det er derfor ikke rutine å forskrive immunsuppressiv medikasjon som kortikosteroider, metotreksat eller immunglobuliner. Selv om CK i blodprøver faller under medikasjon, er en eventuell klinisk effekt vanligvis kortvarig (Naddaf E, 2018). For å unngå unødvendig og potensielt skadelig medikasjon er viktig å avgrense inklusjonslegememyositt fra andre typer myositt.

Kortikosteroider. Generelt medfører prednisolon og andre steroider mer skade av bivirkninger enn nytte ved inklusjonslegeme myositt. Med tanke på at enkelte kan ha noe responds på prednisolon forsøkes likevel behandlingen i blant. Eventuell utprøving bør være i en begrenset periode for å se om konkrete behandlingsmål som bedret kraft i standardiserte målinger, mestring av konkrete fysiske oppgaver og lignende kan nås (Naddaf E, 2022).

csDMARDs som metotreksat (Badrising UA, 2002), azathioprin og mykofenolat er prøvd ut i flere studier. Dessverre har de i beste fall bare en forbigående effekt. Generelt brukes derfor ikke disse medikamentene (Naddaf E, 2022).

Immunglobuliner/ IVIg. Noen kan ha forbigående effekt av i.v. gammaglobulin IVIg (Oktagam), særlig overfor dysfagi (Dobloug C, 2012). Enkelte rapporterer også om bedre muskelstyrke. Imidlertid ser immunglobuliner ikke ut til å ha vedvarende effekt over lengre tid og er ikke vist å bremse sykdomsutviklingen. Behandlingen er ikke bivirkningsfri og derfor ikke generelt anbefalt, men prøves i enkelte tilfeller med uttalte svelgevansker (Naddaf E, 2022; Glaubitz S, 2020). Det pågår utprøving av nye legemidler for IBM (Naddaf E, 2018).

Biologiske legemidler. TNF-hemmere, anakinra, β-interferon-1a og andre er utprøvd, men uten nytteverdi til nå (Naddaf E, 2022).

Oppfølging

Selv om de medikamentelle behandlingsmulighetene er svært begrenset, er oppfølging nødvendig. En bør da spesielt ha fokus på svelgefunksjon, lungefunksjon/respirasjon, muskelsvakhet og fysisk funksjon/bevegelighet (Naddaf E, 2022).

Prognose

IBM er en progressiv sykdom som ofte medfører  betydelig invaliditet på sikt (opptil 80% blir rullestolavhengige). Noen deler forløpet inn i tre varianter: raskt progredierende type, fokal asymmetrisk og sIBM assosiert med systemisk bindevevssykdom (best utfall). Gjennomsnittlig ser en at pasientene fra symptom-debut klarer seg uten gang-hjelpemidler i 7,5-10 år. Deretter brukes for eksempel staver eller stokk og etter 13-15 år rullestol (Greenberg SA, 2019).

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Lundberg IE, 2017: EULAR Klassifikasjon av myositt 

Revmatologisk forening/Legeforeningen 2020

Litteratur

Panginikkod S, 2022

Greenberg SA, 2019

Naddaf E, 2022

Hilton-Jones , 2016

Dobloug GC, 2015

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book