153 IgG4 Relatert sykdom (multifokal fibrosklerose) (REV 073)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på IgG4 relatert sykdom

Sklerotisk benign tumor i angrepne organer som kan fortrenge, komprimere og skade tilgrensende organer

Lymfeknuter, spytt- og tårekjertler, pankreas og retroperitonealt vev angripes hyppigst, men alle lokalisasjoner er mulig

God allmenntilstand

IgG4 i serum oftest forhøyet, men er ikke spesifikk eller sensitiv. Sikker diagnose ved biopsi.

God effekt av kortikosteroider

Læringsmål REV 073 (ikke spesifisert)

ICD-10: M35.5

Definisjon

Periaortitt og IgG4 relatert retroperitoneal fibrose.

IgG4 relatert sykdom (IgG4 RD) er en immunmediert gruppe sykdommer som karakteriseres av økt serumkonsentrasjon av IgG4, skleroserende inflammasjon og progredierende fibrose. Vevet inneholder IgG4 positive plasmacytter som kan angripe ulike organer. En forventer betydelig respons på behandling med glukokortikosteroider, men ikke helbredelse. Funn av indolente, sklerotiske tumorer gjør at IgG4 relatert sykdom initialt forveksles med kreft.

CT bildet til høyre: Perugino C, Medicine, 2016. CC BY 4.0

Historie

IgG4 relatert sykdom ble gjenkjent som en spesifikk sykdom i 2003 (Kamisawa T, 2003). Tidligere var de ulike forløpsformene vært oppfattet som unike sykdommer. I løpet av årene etter 2003 ble det klart at sykdommen kan angripe nesten et hvert organ, selv om den ses oftest i de store spyttkjertler, orbita, pankreas, galleganger, lunger, aorta, retroperitonealt, i meninger, thyreoidea og lymfeknuter.

Patogenese

Det er ikke kjent hvorfor sykdommen begynner (ukjent etologi), men når den har startet, medfører en revmatisk (immun-mediert) betennelse infiltrasjon IgG4-positive plasmaceller ulike vev. Spesielle leukocytter (CD4+ T-celler) spiller en sentral rolle i sykdomsutviklingen. Resultatet er at store menger hardt (indurert, fibro-sklerotisk) vev kan fortrenge friskt vev og skade de angrepne organenes funksjon.

Forekomst

Sykdomsforekomsten i befolkningen er ennå ukjent, men IgG4 relatert sykdom kan debutere i alle aldre. Størst forekomst ses blant menn i 40-60 års alder og autoimmun pankreatitt type-1 er den vanligste manifestasjonen og utgjør ca. 60%. Blant barn (sjelden) er øye-manifestasjoner (retroorbitalt eller tårekjertel) vanligst.

  • Ca. 5% av befolkningen har forhøyet immunglobulin IgG4 i blodserum, men er uten betydning for helsen hos de aller fleste.
    • Forekomsten av IgG4 relatert sykdom er mye lavere.
  • Økt IgG4 i blodet (uten IgG4 relatert sykdom) forekommer også ved infeksjoner, autoimmune sykdommer som EGPA/Churg-Strauss, sarkoidose, Castleman sykdom og kreft.

Symptomer

IgG4 relatert sykdom med bilateralt forstørrede sub-mandibularis-glandler.

Pankreatitt. Autoimmun IgG4 relatert pankreatitt debuterer ofte med ikterus, vekttap og magesmerter. Eksokrin og endokrin pankreas-svikt er ikke uvanlig.

IgG4 relatert sialoadenitt (submandibularis) og dakroadenitt. Spesielt ofte sees hevelse av submandibularis, polyklonal Hypergammaglobulinemi og evt. hypokomplementemi. Ny tørrhet i munn- eller øyne kan være debut symptomer.

Hvis hypo-komplementemi foreligger, er ofte komplement C4 og CH50 forhøyet, men da IgG4 er en dårlig komplement-aktivator, vil ofte også IgG-1 være forhøyet. Ved affeksjon av respirasjonsorganene utvikles ofte stenoserende prosesser.

Vevet i organ(er) som angripes blir hardt (skleroserende, fibrøst arrvev). Det kan være vanskelig å skille disse godartede forandringene fra kreft før flere undersøkelser og/eller observasjon foreligger. IgG4 relatert sykdom kan angripe nesten ethvert organ og sykdomsbildet varierer derfor mellom de ulike IgG4-relaterte sykdommene.

Foto: Li W, Chen Y, Sun ZP, Cai ZG, Li TT, Zhang L, Huang MX, Hua H, Li M, Hong X, Su JZ, Zhang ZY, Liu YY, He J, Li ZG, Gao Y, Yu GY – Arthritis research & therapy (2015)CC BY-4.0

Også alder og kjønnsfordeling variere mellom de ulike organ-manifestasjonene. Ofte mangler symptomer før sykdommen er har utviklet seg over tid. Enkelte kjennetegnetegn går imidlertid igjen:

  • Fibrøs, hard hevelse i eller omkring angrepne organer: Aorta (Hovedpulsåren), gane, hypofyse, meninger (hjernehinne), nese, nyrer, pankreas, omkring aorta (periaortitt), retroperitoneal fibrose (bukveggen), spyttkjertler (parotis + submandibularis + dacryoadenitis: Mikulicz syndrom, submandibularis: Küttner tumor), øyne (Kamishawa T, 2014).

Dersom sykdommen angriper flere organer og er ubehandlet over lang tid, påvises ofte flere hovne lymfeknuter og vekttap (særlig ved pankreas-manifestasjon). Omtrent 40% har også symptomer på astma.

  • Det er uvanlig med feber, forstørret milt (over 14 cm) eller artritt
  • Behandling med prednisolon forventes å stanse IgG4 relatert sykdom. Sykdoms-progresjon under en høy dose prednisolon 40mg/dag i 4 uker er helt uvanlig

Blodprøver

  • Oftest høyt serum IgG4 > 2,8 g/L (referanseområde 0,03-2,010 g/L)
    • Svært høye nivå er mest typisk, men varierer betydelig.
    • De høyeste verdiene ses ved Mikulicz syndrom (spyttkjertler) med systemisk manifestasjon.
    • Lave verdier forventes ved bukspyttkjertel-, lever/galle- manifestasjon eller retroperitoneal fibrose (Wallace ZS 2018)
  • Noen kan ha normale IgG4 nivåer i serum, men forhøyet IgG4 i vev (biopsi) forventes å foreligge når sykdommen er aktiv
  • Normale IgG4 nivå kan ses dersom sykdommen er i et inaktivt, fibrose-stadium
  • Høy IgG4/IgG ratio i serum. IgG4 utgjør > 10% av IgG totalt i serum
    • Normalt utgjør IgG4 mindre enn 5 % av alt IgG (referanse-verdi: 6,1-15,7g/L)
  • IgE i blodet kan være lett forhøyet
  • Måling av plasma-blaster (umodne plasmaceller) (i antall pr ml) ved Immunologisk lab, OUS (flow-cytometrisk analyse av B-celle populasjonen). Angi IgG4 relatert sykdom under “Kliniske opplysninger”
    • Mer enn 900 plasma-blaster/ml tyder på IgG4 relatert sykdom, men er ikke diagnostisk alene. Referanseverdier fra friske kontroller: median 94, range 1-653/ml
  • Ikke nødvendigvis høy senkningsreaksjon (SR) eller CRP
  • Ikke spesielle utslag i antistoffprøver (ikke undergrupper av ANA), ikke ANCA
  • Det er uvanlig med høyt antall eosinofile leukocytter, lavt antall hvite blodlegemer (leukocytter), blodplater (trombocytter) og kryoglobuliner påvises ikke i blodet.
  • Mer om Immunglobuliner her

Biopsi

IgG4 relatert sykdom. Vevsprøve ved IgG4 relatert sykdom. Submandibulær lymfeknute. A: Betydelig forandrede germinale centra germinal centers. B-C: Immunfarging for IgG (B) og IgG4 (C). Mange plasmacelle infiltrater ses.

Vevsprøve er viktig for å sikre diagnosen (Deshpande V, 2012)

  • IgG4 utgjør ved IgG4 sykdom >40% av totalt IgG, men ulikt i ulike organer
  • I enkelte tilfeller påvises ikke økt IgG4, muligens fordi sykdommen er i en mindre aktiv fase eller på grunn av behandlings-respons
  • “Stori-form” -fibrose (ekehjul/kjerrehjul-formet, stråler fra et sentrum”)
  • Lymfo-plasma-cellerike, tette celleinfiltrater med økt andel IgG4+ plasma celler uten granulomer eller nekrotiserende vaskulitt
  • Oblitererende flebitt (vene-okklusjon)
  • Lett økt antall eosinofile

Illustrasjon: Fujii M, Sato Y, Ohara N, Hashimoto K, Kobashi H, Koyama Y, Yoshino T – Diagnostic pathology (2014). CC BY-2.0

Diagnostisering

Klinisk

  1. Vurder om typisk(e) organ er angrepet (pankreas, galleganger, orbita, tårekjertler, store spyttkjertler, retroperitoneum, lunger, nyrer, aorta, pachymeninger, thyreoidea (Riedels struma).
  2. Det er ikke typisk med feber, leukopeni, trombocytopeni, perifer eosinofili eller manglende behandlingsrespons på kortikosteroider: Vurder annen diagnose!

Serologisk

Serologisk forventes fravær av PR3 eller MPO-ANCA, SSA /Ro, ANA, spesifikke antistoff og kryoglobuliner.

Radiologisk

  1. Det er uvanlig med rask radiologisk progresjon, splenomegali eller patologiske funn i lange rørknokler (vurder histiocytose, Erdheim Chester)

Utelukke sykdommer som kan ha lignende symptomer (infeksjoner, kreft, histiocytose, Castlemans sykdom, Crohns sykdom, Ulcerøs kolitt, og Hashimoto (autoimmun) thyreoiditt

  1. Påvist suspekt, hard (indurert) hevelse (klinisk, MR-, CT- undersøkelser eller intra-operativt funn)
  2. IgG4-nivå i plasma og IgG4/IgG >10%
  3. Plasma-blaster (antall pr ml) er økt ved Flowcytometri av B-lymfocytter
  4. Biopsi
  5. PET/CT for å kartlegge utbredelse
  6. Utelukke annen sykdom (vennligst se ovenfor)

Klassifikasjonskriterier (ACR/EULAR konsensus kriterier brukes ikke for rutinemessig klassifikasjon og er omfattende (Wallace ZS, 2019)

IgG4 ved andre sykdommer

Overlapping mellom de vanligste IgG4 relaterte sykdommene.

Serum-IgG4 er lite spesifikk og lite sensitiv. Forhøyet IgG4 i blod ses ved andre inflammatoriske sykdommer for eksempel blant 10-15% med primær skleroserende kolangitt (Boonstra K, 2014) og ved malignitet. Forhøyet IgG4 må derfor tolkes med varsomhet.

Økning av IgG4 (som normalt utgjør 3-6 % av total IgG) og “storiform pattern” ved biopsi sees også ved atopisk dermatitt, astma bronkiale og pemfigus vulgaris.

Illustrasjon: Koizumi S, Kamisawa T, Kuruma S, Tabata T, Chiba K, Iwasaki S, Kuwata G, Fujiwara T, Fujiwara J, Arakawa T, Koizumi K, Momma K – Journal of Korean medical science (2015). CC BY-NC 4.0

Tilstander som kan klassifiseres som IgG4 relaterte sykdommer

Ved følgende tilstander sees assosiasjon til IgG4. Det skal imidlertid bemerkes at bare en viss andel av hver enkelt sykdomskategori er assosiert med IgG4. For eksempel er bare 50 % av alle idiopatiske abdominal-aortaaneurismer assosiert med IgG4 (Kasashima S, 2011). Av alle reseserte thorakal-aorta aneurismer vil bare 0,5-16 % være assosiert til IgG4.

  • Abdominalt aortaaneurisme
  • Dakryoadenitt, kronisk skleroserende (ofte bilateral hevelse med lymfoid hyperplasi og fibrose)
  • Eosinofil angiocentrisk fibrose (orbita og øvre luftveier)
  • Hypofysitt (autoimmun)
  • Inflammatorisk pseudotumor i lunge
  • Kuttners tumor (tumoraktig hevelse av submandibularis)
  • Skleroserende mediastinitt (Mediastinal fibrose)
  • Mesenteritt (skleroserende)
  • Mikulicz sykdom
  • Milt (Inflammatorisk pseudotumor)
  • Multifokal fibrosklerose (identisk med IgG4 relatert sykdom)
  • Pachymeningitt
  • Paranasal sinus fibrose
  • Pankreatitt (autoimmun) type I (ofte gallegangsstenose som ved skleroserende kolangitt),
    • 50% har lymfadenopati
  • Periaortitt
    • Oftest infrarenale aorta.
    • Karakteriseres av et fibro-inflammatorisk vev som starter i de ytre lagene av abdominalaorta og iliaca-arteriene og som kan strekke seg inn i det omkringliggende vevet. Ofte uttalt affeksjon av adventitia, derav betegnelsen periaortitt. Kan også affisere torakalaorta.
  • Perikarditt (konstriktiv)
  • Retroperitoneal fibrose
  • Riedels thyreoiditt
  • Subglottis stenose (idiopatisk)
  • Sialoadenitt (kronisk skleroserende)
  • Skleroserende kolangitt
  • Trakeal stenose (idiopatisk)
  • Tubulointerstitiell nefritt (inflammatorisk pseudotumor i nyre)

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR konsensus 2019: Wallace ZS, 2020, (spesifisitet 99,2-97,8%, sensitivitet 85,5-82,0%).

Behandling

Før behandlingen startes er det viktig at pasienten er oppklart om sykdommen, hva behandlingsmålet er, og om bivirkninger som kan oppstå. I noen tilfeller er symptomene små, slik at en kan vente å se om behandling på sikt er nødvendig.

En sjelden gang kan forandringene gå tilbake av seg selv. I tilfeller som skal behandles brukes medikamenter og / eller kirurgi.

  • Kortikosteroider: Prednisolon i avtrappende dose over noen måneder. Initial dose er ofte prednisolon 40mg/dag. Seponeringsforsøk gjøres ofte etter 3 måneder, men residiv er vanlig. Vedvarende dose prednisolon 5-10mg velges hos noen (OBS! betydelige bivirkninger).
  • Ved tilbakefall eller manglende behandlingsrespons er supplerende immundempende behandling aktuelt.
    • DMARDs: Metotreksat, azathioprin (Imurel)
    • Biologisk: Rituksimab (MabThera)

Oppfølging

Sykdommen utvikler seg langsomt (måneder og år). Medikamenter forventes å stanse utviklingen og langsomt (måneder – år) redusere godartede hevelser/svulster. Legeundersøkelse av aktuelle organer. Kontroll av IgG-4 og plasma-blaster (i antall pr ml) i blodprøver. Ultralydundersøkelse, CT- eller MR- undersøkelser dersom mistanke om tilbakefall av sykdom

Retningslinjer

Internasjonale: Khosroshahi A, 2015

Norsk revmatologisk Forening

Litteratur

Shenoy A, 2019

Kamisawa T, 2014, Lancet

Stone JH, 2012

Bjørlykke KH, 2020

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book