162 Hemokromatose (REV 073, REV 191)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på hemokormatose

Leddsmerter og degenerativ artritt med hevelser i 2. og 3. MCP-ledd i hender.

Symptomer er sjelden før 40-års alder.

Økt serum Fe og Ferritin. Nedsatt TIBC.

Gentest er aktuelt.

Læringsmål REV 073. Revmatologen skal ha god kunnskap om aktuell behandling av metabolske tilstander assosiert med revmatisk sykdom, herunder hemokromatose.
Læringsmål REV 191. Revmatologen skal ha kjennskap til utredning og behandling av hemokromatose.

ICD-10: E83.1 , M14.5 (ledd-manifestasjoner)

Hemokromatose med radiologisk smale leddspalter og degenerative forandringer, særlig i MCP 2 og 3. Aktuell differensialdiagnose til revmatoid artritt, særlig blant menn

Definisjon 

Ved hemokromatose lagres store mengder jern i vevet, slik at organfunksjoner skades. Normal absorpsjon av jern er fysiologisk viktig fordi kroppen ikke kan utskille store mengder jern. Hemokromatose skal mistenkes hos pasienter med forhøyede leverenzymer og forhøyet jern eller ferritin I serum. Sykdommen er også kalt “bronse diabetes” på grunn av misfarging av huden og fordi pankreas-manifestasjon i noen tilfeller kan medføre diabetes mellitus.

Hereditær (primær) hemokromatose er en vanlig, autosomal recessiv genetisk sykdom blant hvite.

Sekundær hemokromatose oppstår på grunn av sykdom i erythropoesen og behandling med mange blodtransfusjoner.  Tilstanden ses ved talassemi, sigdcelle anemi, hereditær spherocytose, X-bundet sideroblastisk anemi og pyruvat kinase mangel (Porter JL, 2021). Illustrasjon: Pascart T, Richette P, Flipo RM – Arthritis (2014). CC BY 3.0.

Genetikk

Hemokromatose er autosomal recessiv sykdom og en av de vanligste genetiske sykdommene blant kaukasiere. Penetransen er imidlertid variabel. Det foreligger mutasjoner (vanligst C282Y og H63D) i HFE-genet på kromosom 6 (6p21.3). Homozygote tilfeller (C282Y/ C282Y) er mest alvorlig. Mutasjonen medfører økt absorpsjon av jern, til tross for normalt inntak av jern (Feder JN, 1996).

Epidemiologi

Hemokromatose er vanligere enn man tidligere antok, noe som skyldes bedre undersøkelsesmetoder og tilgjengelig genetisk testing. Det er hovedsakelig kaukasiere som rammes, menn 2-3 ganger oftere enn kvinner. Kvinner forblir ofte asymptomatiske til relativt sent i livet (60-årene) på grunn av blod/jern-tap via menstruasjon (Moirand R, 1997). Blant menn debuterer sykdommen klinisk oftest i 50-årene. Juvenil hemokromatose begynner i 10-30 årene (Porter JL, 2021). En har funnet HFE-genet hos 4-5% i Europeisk befolkning, men penetransen er ikke høy. Hemokromatose rammer ca. 0,5 % av befolkningen (en pr 150-300 kaukasiere) (Bacon BR, 2011). Omkring 85 % klassifiseres som hereditær (primær) hemokromatose og skyldes mutasjon i HFE-genet. Dette genet styrer produksjonen av et protein som regulerer jernopptaket i tarm.

Patogenese

Ved hemokromatose foreligger abnorm avleiring av jern i organer med resulterende celleskade. Mekanismen er Ikke fullstendig klarlagt. Opphopning av jern med avleiring av hemosiderin forårsaker vevsskade. Overskudd av fritt jern katalyserer dannelsen av frie radikaler som gir peroksidasjon av cellemembranstrukturer. I Norge er 7% homozygote for denne mutasjonen, mens 12-15% er bærere (heterozygote). Artralgi, artritt og tidlig artrose skyldes innlagring av kalsiumpyrofosfat krystaller i ledd slik som ved pyrofosfat-artritt, kondrokalsinose.

Symptomer

Symptomene kommer meget gradvis – sjelden før 40 års alder – noe tidligere hos de med kjent familiær disposisjon.

Preklinisk stadium. Fatigue er te tidlig symptom som kan kjennes opp til 10 år før diagnosen stilles.

Klinisk stadium. Nesten alle har utmattelse/fatigue. Andre symptomer er avhengig av hvilke organer som angripes. Artralgi (hos 3/4) og kan være første symptom. Pasientene kan klage over negleforandringer. Abdominal smerte ved hepatomegali.

Sluttstadium: Multiorgansvikt (bronsediabetes med cirrhose). Av de som utvikler levercirrhose, vil 30 % også få hepatocellulært karsinom. Kardiomyopati sees også.

Undersøkelser

Preklinisk stadium: Tilfeldig påvist økt serum Fe, nedsatt TIBC (Total Iron Binding Capacity), senere forhøyet serum ferritin som reflekterer størrelsen på jernlagrene. Det tidligste funnet er økt transferrinmetning (jern/TIBC x 100 > 45 %).

Lever, milt og pankreas. Ved klinisk undersøkelse påvises forstørret lever, evt. med tegn til levercirrhose (10-15% i forløpet), ed utviklet levercirrhose foreligger økt risiko for portal hypertensjon og for hepatocellulært karsinom (30% ved cirrhose) som en kan få mistanke om blant annet ved auskultasjon av bilyder over lever. Ikterus er et sent symptom. Splenomegali er ofte kombinert med lever-manifestasjoner. Diabetes pga. jernavleiring i pankreas.

Kardialt. Restriktiv og dilatert kardiomyopati med arytmier og kardial svikt er typisk. Gynekomasti og redusert kroppshår kan være sekundært både til kronisk leversykdom og hypofysesvikt. EKG gjøres for å vurdere arytmi.

Endokrinologisk ses  redusert libido, ev. impotens, amenore og på grunn av hypofyse-svikt og diabetes mellitus ved pankreas-affeksjon. Også thyreoidea kan angripes (hypothyreose), binyrer (binyresvikt), paratyreoidea (hypoparathyreoidisme) og osteoporose kan utvikles.

Hud, hår og negler. Misfarging av huden (bronse diabetes) sen hos 90% i forløpet. Omtrent 60% utvikler redusert hårvekst (mest ved pubes) på kroppen, komplett hos 12%. Negler er tynne, konkave og sprø (koilonychia) hos 50%, oftest pekefinger. Omtrent 25% får generaliserte negleforandringer.

Revmatologiske manifestasjoner: Leddmanifestasjonen preges av en kronisk degenerativ artritt / artrose-tegn og som ved pyrofosfat-artritt, kondrokalsinose. Vanligst er hevelse av 2. og 3. MCP-ledd i hender og generell artralgi. Radiologisk leddspaltereduksjon, leddnære cyster og forkalkninger som ligner kondrokalsinose. Utvikles hos omkring halvparten av pasientene med manifest hemokromatose. Utenom fingre angripes ofte også knær, håndledd, hofter, føtter og columna (både nakke og rygg). Ingen sikker sammenheng mellom graden av hemokromatose og risiko for artrittutvikling. Nesten alltid negative for anti-CCP antistoffer. Osteoporose utvikles hos 1/3.

Laboratorieprøver. Økt serum Fe, nedsatt TIBC og økt Ferritin. Økt transferrin metning (> 35 % for menn, > 50 % for kvinner) er nærmest diagnostisk for hemokromatose og bør medføre genetisk testing. Gentest (C282Y og H63D mutasjon i HFE genet utgjør 90% av tilfellene) (Salgia RJ, 2015). Fastende blodsukker og HbA1c er aktuelt med tanke på diabetes mellitus. Leverenzymer er forhøyet hos 75%. Det vanligste er at leverenzymene ikke er mer enn doblet så høye som øvre referanseområde (Cherfane CE, 2013). Pankreas-amylase eller lipase, NT-proBNP for hjerte-manifestasjon med kardial svikt kan bidra til å påvise relaterte organ-manifestasjoner.

BildediagnostikkRøntgenbilder viser en blanding av artritt og artrose og kan påvises hos 80 %, oftest i hender. Røntgen thoraks kan indikere stort hjerte og Kardiomegali, samt økte vaskulære tegninger i lunger. Ekkokardiografi er neste metode for å vurdere hjertefunksjonen. CT av lever viser økt tetthet, mens en ved MR-lever kan beregne jerninnholdet (Gandon Y, 2004).

Biopsi. Vevsprøve fra synovia vil vise hyperplastisk synovitt med økt deponering av jern. Leverbiopsi er den mest sensitive og spesifikke metoden for å måle jerninnholdet og kan også vise graden av leverskade. Histologisk farges med Perls Prøyssisk (Berlin-) blå farging viser et klassisk mønster med jerninnlagring, primært i hepatocytter og galleepitel med noen Kupffer celler. Indikasjoner for leverbiopsi er 1) Forhøyede leverenzymer 2) ferritin > 1000 µg/L.

Differensialdiagnoser

Behandling

Tapping av blod (flebotomi) er standardbehandling for å mobilisere jern ut av kroppen. Pasientene kan behøve 50-100 tappinger på hver 500ml for å oppnå normale jern-nivå. Det vanligste er å tappe blod to ganger ukentlig. Når jern-nivået er normalisert er behandlingsmålet å holde ferritin < 50 μg/l. Det krever ofte tapping av blod 3-4 ganger årlig livet ut.  Behandlingen er viktig for å hindre progresjon, men en bedring av organmanifestasjoner kan også oppnås (Tassi TB, 2014). Alkohol skal unngås med hensyn på toksisk effekt på lever og pankreas l (Porter JL, 2021). Ofte skuffende er behandlingsresultatet likevel begrenset med hensyn på ledd-manifestasjoner. Årsaker kan være sen diagnose og behandling. Behandling for ledd er symptomatisk med NSAIDs, fysioterapi og synovektomi.

Førstegrads-slektninger (foreldre, søsken, barn) bør screenes. Unngå jerntilskudd, C-vitamininntak og rødt kjøtt.

Litteratur

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book