153 Feber av ukjent årsak (REV 064)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Læringsmål:  REV 064. Revmatologen skal ha god kunnskap om differensialdiagnostikk ved symptomer fra muskel- skjelettsystemet.

ICD-10: R 50

Definisjon

Feber defineres ved kroppstemperatur over 38,3 grader. Målt aksillært er kroppstemperaturen 0.6 °C lavere enn rektalt, oralt eller i øret. Fysiologisk temperaturstigning ses ved muskulært hardt arbeid og trening og ved muskelkramper. Klassisk feber av ukjent årsak kan defineres som kroppstemperatur >38,3 grader i minst tre uker uten åpenbar årsak til tross for utredning i over en uke (Roth AR, 2003). Feber av ukjent årsak har likevel en grunn, og en utreder for å finne bakenforliggende sykdom. Mulige årsake er multiple. Det kan foreligge infeksjon, autoimmun sykdom og en rekke andre tilstander (se nedenfor) og utredningen er ofte omfattende og resurskrevende. Etter forløpet kan en dele feber i typer: 1) Remitterende (febris undulans). 2) Intermitterende (normalt en gang daglig). 3) Kontinuerlig feber. 

Historie

Feber av ukjent årsak (fever of unknown orgin , FUO) ble første gang beskrevet i 1961 av Petersdof og Beesom (Petersdorf RG, 1961). Initialt omfattet definisjonen feber med kroppstemperatur over 38,3 grader i minimum tre uker uten diagnose til tross for minst en ukes sykehusinnleggelse. Senere ble definisjonen moderert i takt med nye analyse- og diagnostiske metoder og et økende antall immunsupprimerte personer (HIV/AIDS, immunsuppresive medikamenter). I 1991 reviderte Durack og Street definisjonen ved å dele tilfellene inn i fire subtyper: Klassisk FUO, noskominal FUO, neutropen FUO og HIV-relatert FUO (Durack DT, 1991).

Patogenese

Feber drives av endogene pyrogener, spesielt  interleukinene IL-1 og IL-6, men også TNFα, IL-8 og interferon er aktuelle aktører.

Utredning av feber

Anamnese. Sykehistorien vil hjelpe oss å begrense mulige årsaker og gjøre utredningen målrettet. Innen revmatologi er feber et symptom som kan indikere systemisk bindevevssykdom, vaskulitt artritt og relaterte tilstander. Feber kan forutgå andre mer spesifikke symptomer som artritt, pneumonitt eller nyre-manifestasjoner.  I anamnesen er det aktuelt å etterspørre smerter og stivhet i ledd og muskler, orale sår og familieanamnese for autoimmune sykdommer. Revmatisk sykdom er mindre sannsynlig hos pasienter som rapporterer feberkramper eller feberfrysninger. Feberens forløp er også av interesse; ved polyarteritis nodosa (PAN) er morgen-feber vanlig, mens adult Stills sykdom oftere har to febertopper i løpet av døgnet (Cunha BA, 2015).

Daglige febertopper med normal temperatur imellom ses ved autoinflammatoriske sykdommer, systemisk juvenil artritt og adult Stills sykdom. Ved høy feber og svært syk pasient med systemisk JIA, SLE eller adult Stills må en tenke på muligheten av et makrofag aktiveringssyndrom (MAS) / HLH. Ved malaria (Plasmodium vivax, ovate, falciparum og malariae) sees også episodevis feber. 

Feber hos sykehusinnlagte pasienter (noskominal): Langvarig feber (minst tre dager) av ukjent årsak hos pasient som har vært innlagt i minst 24 timer. Vanlige årsaker til noskominal feber er: Septisk tromboemboli, lungeemboli, infeksjon med clostridium difficile og medikament-indusert feber. Naso-gastrisk sonde og naso-trakeal tube kan medføre febril sinusitt.

Feber hos den immunsupprimerte pasient: Neutropen feber påvises ved ellers uforklart feber over minst tre dager og neutrofile leukocytter på ≤500/mm3. I de fleste tilfeller er årsaken opportunistisk bakteriell infeksjon. Disse responderer vanligvis på behandling med bredspektret antibiotika. Andre årsaker er sopp som candidiasis eller aspergillus. Sjeldnere ses herpes simpleks virus som kan gjenkjennes ved hudsymptomer.

HIV-infeksjon ledsages ofte av feber over dager-uker. Differensialdiagnoser er andre infeksjoner som inkluderer mykobakterium avium-intracellulare kompleks, pneumocystis pneumoni og cytomegalivirus (CMV).

Anamnesen kan ved klinisk adekvat problemstilling etterspør følgende:

Klinisk undersøkelse. Generelt vurderes lymfeknutesvulst, hepatosplenomegali hudforandringer, spesielt vaskulitt / purpura / petekkier / urticaria, hjerte / lunge bilyder. Temperaturregistrering (x4/d). Ved revmatisk sykdom og feber er det viktig å lete målrettet etter patologiske forandringer som orale ulcera (Behcets sykdom, systemisk lupus /SLE), fravær av perifer puls eller sideforskjell mellom høyre og venstre overarm (Takayasus arteritt), lymfadenopati (SLE, RA, sarkoidose) og utslett (sarkoidose, SLE, adult Stills sykdom). Knuter epididymalt/testes og andre subkutane regioner kan tyde på periarteritis nodosa, SLE og sarkoidose, mens hepatomegali uten samtidig splenomegali er ikke typisk for revmatiske sykdommer (Cunha BA, 2015).

Blodprøver/serologi

Blodprøver: Hvite, diff-telling, SR, CRP, eosinofile, leverenzymer, elektroforese, kryoglobuliner

Bakterie undersøkelse av urin/fæces/hals

Serologi: HBV, HCV, HIV, Lues, Borrelia, Parvovirus, Brucella, Rickettsia, Coxiella, Toksoplasmose. Clamydia

Virus: PCR: EBV, CMV, HBV, HCV, parvovirus B19, adenovirus

Malignitet-markører: PSA (prostata), CEA (kolon), AFP (lever), chromogranin-A (nevroendokrin), CA-125 (ovarial)

Auto-antistoff: ANA, anti-dsDNA, anti-ENA, ANCA, a-CCP, Thyreoidea-antistoff (anti-TPO, TRAS)

Diverse: TB-IGRA test (tuberkulose), tryptase (mastocytose), ACE og IL2-reseptor (sarkoidose)

Blodkulturer

Virus PCR

Annet: Kateter og annet inneliggende utstyr skiftes og dyrkes


Billeddiagnostikk:

CT-thoraks/abdomen/collum/bekken med kontrast (iv). MR cerebri, PET/CT scan


Annet

Ekkokardiografi 

Bronkoskopi med lavage (BAL)

Biopsier til patolog og mikrobiolog

Benmargsundersøkelse


Fevang B, Indremedisineren, 2/2014

Sykdomsårsaker

Det er beskrevet over 200 tilstander som kan forårsake feber av ukjent årsak. Hovedgruppene er kreft, infeksjoner, revmatisk/inflammatorisk, og andre tilstander (Cunha BA, 2015). Grundig anamnese og målrettet og systematisk utredning er nødvendig for å kunne tilby spesifikk behandling.

Feber og diare: Shigella, Salmonella, Campylobacter, Clostridium, Yersinia, inflammatorisk tarmsykdom, særlig Crohns sykdom.

Feber og multiorgan affeksjon: Cytomegalo, Borreliose, Brucellose, Leptospirose, HIV, Histoplasmose, coccidiomykose, malaria, Denguefeber, autoimmune sykdommer, immunsviktsykdommer.

Feber og utslett: Infeksjonssykdommer, Sweets syndrom

Feber og lymfeknutesvulst: Infeksjoner, lymfom, leukemier, metastaser, sarkoidose, Kawasaki, Castlemans sykdom, Kikuchi, Rosai-Dorfman, inflammatorisk pseudotumor

Feber og artritt: Bakteriell artritt, reaktiv artritt, hepatitt, Whipples sykdom, polymyalgia revmatika. Juvenil artritt, Revmatisk feber, adult Stills.

Feber og splenomegali: Infeksjoner, neoplasi, malaria, Stills sykdom, Feltys syndrom, SLE. Juvenil artritt (systemisk)

Vennligst se også  tabellen og den mer omfattende listen nedenfor:

Årsaker til feber av ukjent årsak (oversikt)
Virus Hepatitt, coxsachie, rubella, cytomegalo (CMV), Epstein Barr (EBV), echo, adeno, HIV
Bakterier Tbc (særlig ekstrapulmonal), meningokokk, chlamydia pneumoni, mycoplasma, endokarditt, borreliose. Abscess i abdomen, pelvis eller dental. Endokarditt, osteomyelitt, sinusitt. Prostatitt. Divertikulitt
Parasitter/sopp Malaria, candidasis, aspergillus
Inflammatoriske systemsykdommer RA, PAN, SLE, Adult mb. Still, PMR / temporalis arteritt (særlig blant pasienter over 65 års alder).non-kranial storkarsvaskulitt og Takayasus arteritt. Juvenil artritt (systemisk type). Inflammatorisk tarmsykdom (særlig Crohns), reaktiv artritt. Revmatisk feber
Granulomatøse sykdommer Sarkoidose, Crohns, granulomatøs hepatitt
Autoinflammatoriske febersyndromer FMF, PFAFA, andre (barn)
Neoplastiske Lymfom, leukemier, nyrecancer. metastaser, kolon-cancer, myelodysplastiske syndromer, pankreas-cancer, sarkomer. 
Cerebrovaskulære Tumorer, multiple sklerose (MS).
Vaskulære Tromboser, myokardinfarkt, postinfarkt syndrom.
Medikamenter Drugfever / DRESS (azathioprin, anti-malariamidler, karbamazepin, sulfa-preparater, hydralazin, hydroklorothiazid, isoniazid, metyldopa, nifedipin, nitrofurantoin, penicillin, fenytoin, prokainamid)
Andre Subakutt thyreoidittSweets syndrom. Histiocytose. Mastocytose. Selvpåført feber (Münchausen-syndrom). 

Roth AR, 2003

Differensialdiagnosene er omfattende, men kan deles inn i fire kategorier basert på etiologi: infeksjoner, kreft, systemiske bindevevssykdommer og andre (Brown A, 2021).

Infeksjoner utgjør omtrent en tredjedel av tilfellene med feber av ukjent årsak:

  • Abscesser intraabdominalt, i bekken, nyre, og perirenalt
  • Actinomycose (bakterie, smertefulle abscesser)
  • Amøber (diare, vekttap. Oftest asymptomatisk)
  • Bekken inflammatorisk sykdom (gynekologisk, klamydia eller gonokokker vanligst)
  • Blastomykose (sopp, hud og lunger)
  • Brucellose (bakterie via melk eller rått kjøtt, uvanlig i Norge)
  • Campylobacter (bakterie, diare)
  • Cat scratch sykdom (etterkattebitt, kløende blemmer/eksem og hovne lymfeknuter)
  • Cytomegali virus (mononukleose, pneumoni)
  • Endocarditt Libman-sacks (non-bakteriell ved SLE, antifosfolipid syndrom eller malignitet)
  • Epstein-Barr virus (mononukleose, lymfom, CNS)
  • Giardiasis (parasitt, diare, abdominale smerter, vekttap)
  • Hepatitt A-E (virus)
  • Hjerne abscess (bakterier vanligst etter spredning fra  bihuler, mastoid, penetrerende traumer eller hematogent)
  • Cholangitt (bakterier, leverenzymer, ikterus, smerter)
  • Cholelithiasis (stase, cholecystitt, panktreatitt)
  • Chagas sykdom (parasitt: trypanozomer via insektbitt, Sør-Amerika)
  • Candidiasis (sopp, hud, slimhinner, systemisk)
  • Dengue feber (virus via mygg, Asia, Afrika, Sør-Amerika. Eksem, ledd- og muskelsmerter: “break-bone fever”)
  • Diabetiske ulcera
  • Empyem i thoraks
  • Empyem i galleblære
    • I HIV-populasjoner er 75% av tilfellene med feber av ukjent årsak forårsaket av andre mikrober
  • Lever abscess
  • Lunge abscess
  • Leptospirose (bakterie, Asia, Afrika, Sør-Amerika. Weils sykdom. Ledd- og muskelsmerter, hodepine, ikterus og konjuktivitt)
  • Leishmaniasis (parasitt via sandfluer, mest i Afrika. Kroniske sår, lever, anemi)
  • Mykobakterier atypiske (lunger)
  • Malaria (parasitt via mygg, fatigue, kvalme, oppkast, hodepine feber 10-14 dager etter eksposisjon. Afrika)
  • Mykoplasma (bakterie, atypisk pneumoni, kuldeagglutininer)
  • Mucormycose (sopp, nese, bihulser, øyne, hjerne)
  • Q feber (bakterie, ofte via dyr. Diffuse symptomer fra multiple organer på infeksjon over tid, inklusiv abdominale smerter, diare, muskel og leddsmerter)
  • SARS COVID 19
  • Tuberkulose extrapulmonalt (renal, CNS)
  • Tuberkulose (Tbc), miliær
  • Toxoplasmose (parasitt via utilstrekkelig kokt mat. Særlig skadelig i svangerskap. Myalgi, hovne lymfeknuter)
  • Tyfoid/enterisk feber (Salmonella-bakterie, abdominale smerter, hodepine, eksem)

 Revmatiske og andre inflammatoriske sykdommer er en annen tredel av feber av ukjent årsak skyldes:

Kreft utgjør opp til  18% av feber av ukjent årsak. De vanligste er:

  • Akutt myeloid leukemi
  • CNC metastaser
  • Hepatom
  • Kolon karsinom
  • Lever metastaser
  • Lymfom
  • Nyre-karcsnom
  • Mastocytose, systemisk
  • Myeloproliferative tilstander
  • Myksom atrialt
  • Multippelt myelom
  • Pankreas karsinom

Andre. De øvrige klassifisere under “andre”. Disse omfatter:

Litteratur

Brown A, 2021

Mulder-Manders C, 2015

Fevang B, Indremedisineren, 2/2014

Roth AR, 2003

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book