39 Epidemiologi, Genetikk, Patogenese og Manifestasjoner ved Systemiske Bindevevssykdommer (REV 021)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Læringsmål REV 021

Epidemiologi

Systemisk lupus (SLE) hos en ung jente (juvenil lupus) med typisk “sommerfugl-eksantem” i begge kinn. 20-30% av SLE oppstår før voksen alder
Systemiske (autoimmune) bindevevssykdommer er sjeldne, men potensielt livstruende tilstander som ofte angriper hud, slimhinner, lunger, nyrer og ledd. De oppstår i alle aldre, men vanligst blant unge voksne. Det variere blant diagnosene, men de fleste angrepne er kvinner. Sykdommene påvises over hele verden, men forekomstene varierer noe blant de ulike befolkninger.

Forekomsten av de ulike systemiske bindevevssykdommene er variable, avhengig av metode-forskjeller i studier. Av størst betydning er studienes varighet, klassifikasjons-kriterier som ble benyttet for diagnosene og om studiene er basert på befolkninger (befolknings-studier) eller et selektert pasientmateriale, for eksempel fra over-regionale spesialavdelinger (Gaubitz M, 2006). De tre vanligste systemiske bindevevssykdommene er primært Sjøgrens syndrom ,systemisk lupus erythematosus (SLE) og antifosfolipid syndrom (vennligst se tabellen nedenfor).

Illustrasjon: Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW – Pediatric rheumatology online journal (2015). CC BY-4.0

For de fleste systemiske bindevevssykdommer har en ikke longitudinelle data som tillater vurdering av forekomst over tid eller epidemiologiske trender. Et unntak er SLE der en populasjons-basert studie over en periode på 42 år (1950-1992) viste en nesten tre ganger økt forekomst. En observerte samtidig at dødeligheten sank, men forble likevel høyere enn i den generelle befolkningen (Uramoto KM, 1999). Forklaringer på redusert dødelighet ved SLE er tidligere diagnose, diagnostisering av mildere tilfeller, økt bruk av antistoff-tester (ANA med sub-grupper) og bedre behandling (Gabriel SE, 2009). Norske data indikerer at nyreaffeksjon er en vesentlig faktor for alvorlig sykdomsforløp og økt mortalitet (Reppe Moe SE, 2019).

Sjøgrens syndrom har vært definert ved mer enn 10 ulike klassifikasjonskriterier de siste ti-årene, noe som gjør sammenligninger mellom studier vanskelig. En studie sammenlignet prevalens ved bruk av de mindre strenge preliminære europeiske kriterier av 1993 (Vitali C, 1993) og de noe strengere reviderte kriterier av 1996. I aldersgruppen 40-44 år var prevalens av Sjøgrens på 0,44% og 0,22% og i aldersgruppen 71-74 3,39%. Studien viste også en syv-dobling av forekomsten mellom aldersgruppene (Haugen AJ, 2007). Til sammenligning viste en nyere studie, basert på AECG kriteriene (Vitali C, 2002) er lavere prevalens estimert til 0,05% i Rogaland og Hordaland. Gjennomsnittsalderen ved undersøkelsen var 61,6 år (Gøransson LG 2011).

Epidemiologi generelt er omtalt i kapitlet om Epidemiologi, forskning og statistikk.

Epidemiologiske data for systemiske bindevevssykdommer
Diagnose Prevalens Insidens Referanse
SLE 52 / 100.000 3,0 / 100.000 Lerang K, 2012
ApLs 50 / 100.000 2,1 / 100.000 Duarte-Garcia A, 2019
Sjøgrens 50 / 100.000 7,0 / 100.000 Göransson LG, 2011. Qin B, 2015
MCTD 2,1 / 100.000 1,9 / 100.000 Gunnarsson R, 2011
Systemisk sklerose 9,9 / 100.000 13,9 / million Hoffmann-Vold A-M, 2012. Steen VD, 2005
Myositt (DM, PM) 8,7 / 100.000 6-10 million Dobloug C, 2015

Genetiske forhold

Immunsystemets genetikk viser store variasjoner som forklarer ulike responser på infeksjoner og forekomst av autoimmune sykdommer. Kreftforskning vist at kan kronisk sykdom oppstå som følge av genetiske endringer i løpet av livet, og at slike genetiske endringer kan påvirkes av miljøfaktorer.  Forståelse av genetikk og vårt hele genom med de individuelle variasjonene essensielle  for å avdekke nye kurative behandlingsformer og forebyggende tiltak, også innen fremtidig revmatologi (Jackson M, 2018).

De inflammatoriske, autoimmune bindevevssykdommene har multigenetisk (polygenetisk) årsak. Dette er til forskjell fra Marfans syndrom der mutasjon i ett gen er ansvarlig (monogen sykdom). For sykdomsutvikling er i tillegg er et samspill mellom genetikk og ulike miljøfaktorer som alder, kjønn, infeksjoner og ernæring avgjørende.

Generelt (Martinsen L, Store Norske Leksikon, 26.03.2021).

Gener kalles også kalt arveanlegg og er avgrensede områder på DNA-molekylet som har en bestemt oppgave i en organisme. Genene inneholder oppskrifter for ulike produkter som gir oss de egenskapene vi har. Vi sier gjerne at gener koder for egenskaper.

Alleler. Gener kan komme i ulike varianter, og hver variant kalles et allel.  Vi har ett allel fra mor og ett allel fra far (diploide) og således to sett kromosomer. Dersom de to allelene er helt like kalles individet en homozygot. Dersom de to allelene er forskjellige kalles individet en heterozygot.

Kromosomer. Mesteparten av genene befinner seg i cellekjernenes kromosomer. Det enkelte kromosom består av ett langt DNA-molekyl. Genene er ordnet på rekke og rad på kromosomene.

Genotype og Fenotype. Summen av alle gener og genenes alleler (genvarianter) kalles individets genotype som er den totale genetiske sammensetningen til et individ. De ytre egenskapene til organismene kalles fenotype. Altså, det vi ser er fenotype, mens det vi ikke ser – de underliggende genene – kalles genotype.

Dominante og Recessive gener. En av de viktigste oppdagelsene Gregor Mendel gjorde var at noen genutgaver dominerer over andre (dominante gener versus recessive). De fleste egenskaper, inklusiv disposisjon for sykdommer har imidlertid vist seg å være mer kompliserte. Egenskaper der det ene arveanlegget (allel) fullstendig overskygger det andre ser man ikke så ofte. Når en egenskap er en blanding av to karaktertrekk istedenfor at den ene dominerer over den andre, kalles ufullstendig dominans.

Polygenetisk. Det er ofte flere gener, ikke bare ett, som avgjør hvordan en egenskap skal se ut. Disse genene kan påvirke hverandre og det endelige resultatet vil være avhengig av hvilke genvarianter som finnes i ett og samme individ, og nøyaktig hvordan de påvirker hverandre.

Mutasjoner. Innen enkeltindivider kan arveanleggene endres ved mutasjoner. Dette kan føre til en endring i en egenskap hos individet som bærer det muterte genet, eller endringen kan nedarves og effekten først komme til syne hos avkommet.

Epigenetikk er vitenskapen om arvbare, reversible endringer i genenes aktivitet uten at rekkefølgen på DNA-sekvensen endrer seg.

Tvillingstudier

Tvillingstudier viser betydning av genetikk og miljø-faktorer. Eneggede tvillinger er genetisk identiske og har dermed i utgangspunktet lik risiko for utvikling av revmatisk sykdom. To-eggede tvillinger er genetisk forskjellige som andre søsken. Ved monogene genetiske sykdommer forventes at eneggede tvillinger nesten alltid utvikler samme sykdom (nær 100% konkordanse). For multigenetiske sykdommer, varierer forekomsten av samme sykdom hos begge en-eggede tvillinger mellom 5 og 70% og er lavere for to-eggede, noe som illustrerer betydningen av både genetikk og miljøfaktorer.

Eneggede tvillinger har 24-25% risiko for SLE dersom den ene blir syk (Grennan DM 1997). Tilsvarende blant andre søsken (av samme kjønn) er 2-6% og ca. 8% for første grads slekt samlet. Fordi kvinner angripes oftest, mistenkes at det ekstra X-kromosomet er av betydning. Resultatene tyder på en moderat genetisk disposisjon for systemisk lupus (SLE) og at andre faktorer (miljø, alder, kjønn) også er avgjørende for sykdomsutvikling.

Polyautoimmunitet

Ofte påvises flere ulike autoimmune sykdommer i samme slekten. For eksempel har 11% med SLE, en nær slektning med autoimmun sykdom. Gen-studier har vist at genene PTPN22 og STAT4 er knyttet til risiko for ulike autoimmune sykdommer som SLE, systemisk sklerose og revmatoid artritt.

Utfyllende litteratur: Rheumatology.org, 2020; Jackson M, 2018

Patogenese

I sykdomsutviklingen av autoimmune sykdommer står tap av immunologisk toleranse for eget vev sentralt. Immunsystemet begynner å produsere antistoff som er rettet mot ulike nukleære egne proteiner / antigen. Antistoffene er av interesse  diagnostisk, men også fordi de kan indusere dannelsen av immunkomplekser som i neste trinn bidrar til organskade via komplement.

Sykdomsutviklingen preges av autoimmune fenomener der et ukjent utløsende agens medfører autoimmun aktivitet.  Neutrofile lymfocytter blir aktivert via endotelceller  i tarm og andre slimhinner, slik at de samles i stort antall i affiserte organer der de forårsaker inflammasjon og destruer eget vev. Autoantistoff og T-celler er sentrale aktører der økt apoptose av celler (celledød) frigjør agens som stimulerer autoimmunitet. Tarmen inneholder en stor endotelkledd overflate og mengder mikroorganismer. En antar at tarmens mikrobiota er av stor betydning i utvikling av autoimmune sykdommer.

Patogenesen er forskjellig for de enkelte sykdommene og er beskrevet i de tilsvarende kapitlene om de enkelte bindevevssykdommene (vennligst se lenker i listen nedenfor).

Kliniske manifestasjoner

Systemisk sklerose hos kvinne med store kontrakturer etter lang sykdomsvarighet. Pilen viser  fleksjonskontraktur ved maksimal ekstensjon i PIP 2 høyre hånd.

Typiske sykdoms-manifestasjoner følger i form av artritt, eksantem, vaskulitt og ulike organ-manifestasjoner. De ulike sykdommene skilles på bakgrunn av typiske symptomer, organ-manifestasjoner og antistoff. Nærmere beskrivelse, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose er beskrevet i de respektive kapitlene for hver diagnose. Illustrasjon: Nowicka D, 2017. CC BY 4.0

Litteratur

Gabriel SE, 2009 (epidemiologi)

Jackson M, 2018 (genetikk)

Murakami K, 2019 (antistoff i patogenesen)

 

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book