133 Epidemiologi, forskning, statistikk, forskningspublikasjoner (REV 092)

Epidemiologiske begreper 

Retrospektive-, og prospektive- og case-controll studier. Epidemiologi (epi betyr på, demos er folk) omhandler studier av befolkninger. I epidemiologisk terminologi benyttes begrepet retrospektiv studie (case-control, case referent) om undersøkelser der syke individer sammenliknes med friske. En prospektiv undersøkelse tar derimot utgangspunkt i eksponerte og ikke-eksponerte individer (kohort studier). For kliniske studier anvendes prospektiv ofte om undersøkelser der den variabelen man ønsker å studere, er plassert før hendelsesforløpet (egentlig longitudinell undersøkelse), mens i en retrospektiv studie er variabelen kjent etter hendelsesforløpet.

Prevalens. Prevalens (“cross-sectional study”) angir antall sykdomstilfeller per befolkningsenhet og er høyest for degene­rative leddlidelser (artrose) og bløtdelsrevmatisme (fibromyalgi). Revmatoid artritt (RA), primært Sjøgrens syndrom, Bekhterevs sykdom og psoriasisartritt er de vanligste inflammatoriske revmatiske sykdommene med en samlet prevalens på omkring 2 %.

Insidens. Insidens angir antall nye sykdomstilfeller i løpet av en bestemt periode. Nyere studier viser at antallet nye tilfeller av Revmatoid artritt og Juvenil idiopatisk artritt  har avtatt de siste ti-årene. En av mulige forklaringer er innføringen av østrogen som antikonsepsjonsmiddel, hvilket kan virke protektivt overfor utvikling av RA. En annen forklaring er naturlige sykliske variasjoner. Et vanlig problem når man påviser økende insidens over tid, er å utelukke at dette skyldes bedret diagnostikk eller økt årvåkenhet omkring tilstanden.

De fleste revmatiske sykdommene oppviser klare kjønnsforskjeller. Årsaken er ukjent, men mannlige og kvinnelige hormoner har ulike effekter på immunapparatet.

Genetisk disposisjon

Enkelte forskjeller i prevalens mellom ulike befolkningsgrupper eksisterer. De kan som oftest forklares ut fra hyppigheten av disponerende HLA-molekyler i befolkningene. Dermed er Bekhterevs / Ankyloserende spondylitt (AS) meget sjelden i Afrika der frekvensen av HLA-B27 er svært lav. Derimot har hele 1,8 % av norske samer AS, og prevalensen av HLA-B27 i denne befolkningen er omkring 24 %. Prevalensen av SLE er betydelig høyere blant afroamerikanere i USA enn i Afrika, men årsaken er ikke klarlagt.

Fordeling av genetiske faktorer kan ha flere forklaringer:

• “Genetisk drift” innebærer at befolkningsflyttingen i sin tid var forårsaket av spesielle egenskaper hos de personer som migrerte.
• “Founder effect” skyldes at tilfeldigvis hadde en eller flere personer som migrerte en recessiv allel som ellers er meget sjelden i totalbefolkningen.
• En tredje forklaring kan være at visse genetiske egenskaper innebærer bedre muligheter for overlevelse i det tilflyttede området og derfor øker i forekomst. Spesielt ved Bekhterevs sykdom har man vurdert denne siste muligheten.

Det er også forskjeller mellom ulike etniske grupper på hvordan medisinske tilstander gir seg utslag i sykdom og symptomer. I den vestlige verden betrakter mange hypermobilitet som en av mange bakenforliggende årsaker til ledd og muskelsmerter. I enkelte afrikanske land er hypermobilitet svært hyppig (opp mot 50 %), men ikke assosiert med plager fra bevegelsesapparatet. Klimatiske forhold synes å spille liten rolle for forekomsten av revmatiske sykdommer.

Yrke. Det er ikke funnet spesielle yrker som gir økt risiko for inflammatorisk revmatisk sykdom. Visse former for systemisk sklerose kan imidlertid skyldes miljøgifter. Ved bløtdelsrevmatiske sykdommer foreligger det imidlertid klare assosiasjoner til yrke og utdannelse. Fibromyalgi for eksempel, påvises hyppigere blant personer med lavutdannelse, mens enkelte yrker medfører økt risiko for såkalte belastningssyndromer som for eks. nakkemyalgier. Ved enkelte former for artrose er det også en klar sammenheng med yrke, for eksempel sees artrose i MCP ledd nesten utelukkende i yrker som innebærer stadig bruk av handkraft (snekkere).

Statistikk

Eksempel 1

I 1982 – 1997 utførte man i Tromsø kommune en registrering av nyoppdaget Bekhterevs sykdom / Ankyloserende spondylitt. I alt inngikk 100 pasienter (80 menn og 20 kvinner) og 100 friske kontroller (73 menn og 27 kvinner). I løpet av 15 år døde 27 pasienter og 19 kontroller. Yngste pasient var 24 år, den eldste 58 år.

Resultater:

Studie beskrivelse. Studien var prospektiv da man tok utgangspunkt i en gruppe personer (hele Tromsø kommunes befolkning) hvor noen i løpet av observasjonstiden (15 år) utviklet Ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom. Tromsø-innbyggerne var altså studiens kohort (fiksert befolkning). Ved en retrospektiv studie hadde man derimot i 1997 tatt utgangspunkt i de 100 registrerte pasientene.

Case-kohort eller Insidensstudier ser på forhold som påvirker utvikling av sykdom. Insidensen angir hvor mange som får sykdom i løpet av en viss observasjonstid. Den årlige (annual) insidensen av Bekhterevs sykdom i Tromsø kommune var således: 100 nye pasienter/ 57 000 innbyggere x 15 år = 11,7 per 100 000

Prevalenstudier (case-control, cross sectional) tar utgangspunkt i en eksisterende sykdom. Prevalensen angir forekomsten i et gitt tidspunkt. For eksempel var det på slutten av studien 73 pasienter med AS/Bekhterevs sykdom i Tromsø: 73 pasienter / 57 000 innbyggere = 128 per 100 000 eller 0,13 %

Non-respondere. Non-respondere er et gjennomgående problem i mange studier. Det vil alltid være fra 10-30% av de forespurte som ikke svarer på innbydelse eller unngår a møte opp til undersøkelse. I denne gruppen er menn overrepresentert, likeledes de med lav utdannelse. I noen studier er frafallet størst i de yngre aldersgruppene som ikke føler samme behov for helseundersøkelse som eldre. Når studieresultatene analyseres, kan man oppfatte forekomsten av sykdom blant non-respondere som lik den hos respondere eller betrakte de som negative respondere. Dette vil avhenge av hvilken sykdom eller sykdomsmarkør som evalueres.

Utvalgsstørrelse. Beregning av utvalgsstørrelse. Hvor mange pasienter vi trenger for å påvise en forskjell beregnes etter formelen: n = 2 x (SD/F) 2 x k. SD er standardavviket til observasjonene, F er den forskjellen man ønsker å avdekke, og k er en konstant som oftest er 7,9 eller 10,5.

Validitet. Validitet angir om metoden virkelig har målt det den var ment å gjøre. Intern validitet inkluderer alle de forhold som er knyttet til gjennomføringen av den kliniske studien. Ekstern validitet omhandler utvelgelsen av pasienter til studien.

Randomiserte kontrollerte studier (RCT). Randomiserte kontrollerte studier (trials) (RCTs) oppfattes ofte som de eneste undersøkelsene som gir valide resultater. Med randomisering oppnår man en tilfeldig fordeling mellom gruppene og kan sammenligne eksponerte og ueksponerte pasienter. Ulikheter mellom gruppene kan forekomme ved tilfeldigheter, men ikke systematisk skjevhet. Dermed kan RCTs brukes til å påvise årsakssammenhenger. Slike studier kan imidlertid mangle ekstern validitet, ha for strenge inklusjonskriterier (lav representativitet), ha kort oppfølgning og inneha irrelevante endemål.

Tverrsnitts studier.Studiene kan estimere forekomster i en bestemt populasjon på et gitt tidspunkt (prevalens). Tverssnittsstuder egner seg ikke til å forklare årsakssammenhenger.

Kohort studier. En gruppe pasienter med en gitt egenskap følges over tid. En kan registrere tidspunkt for eksponering og utfall. Kohortstudier egner seg for estimering av  insidens.

Pasient-kontroll studier / case-kontroll / kontrollerte studier. Pasienter med en spesifikk diagnose eller et kjennetegn matches med kontroller uten diagnosen eller kjennetegnet. Man kan slippe å følge en stor gruppe over lang tid og kan studere forskjellig eksponering. På den andre siden er det vanskelig å utelukke systematisk skjevheter (bias), også seleksjon av inklusjoner og kontroller kan være et problem. Pasient-kontroll studier egner seg ikke til å måle insidens eller relativ risiko, men man kan sammenligne andelen eksponerte i de to gruppene og dermed oddsratio (OR).

Variabler. Variabel er en egenskap som varierer, for eks. alder. Verdi er den eksakte størrelsen av en variabel, for eks. alder 24 år. I moderne epidemiologi samordnes kliniske data ofte med genetiske eller andre laboratorie-variabler.

Genomics. Begrepet “genomics” definerer studie av en organismes genom (strukturell og funksjonell genomics), mens “proteomics” innebærer studier av proteiner, altså av genproduktene.

Med biomarkører menes biologiske strukturer som kan nyttes til bestemmelse av diagnose eller prognose i kliniske sammenheng, for eksempel antistoffene ANA med ENA og subgrupper ved bindevevssykdommer eller ANCA ved vaskulitt eller anti-CCP ved revmatoid artritt.

Variasjonsbredden (range). Angir området fra minimumsverdi til maksimumsverdi. For pasientenes alder var variasjonsbredden 24 – 58 år i Tromsø-studien (se ovenfor).

Gjennomsnittet. Det aritmetiske middeltallet (sum av alle/antallet).

Middelverdi (median). Den midterste av de målte verdier. Ved å angi medianen får enkelte ekstreme målinger liten innflytelse. Hvis en av våre pasienter hadde hatt IgA på 12,0, ville gjennomsnittsverdien ha steget fra 4,7 til 5,4. Dette ville gitt et galt inntrykk da 9 av 10 pasienter faktisk hadde IgA verdier under 5,4. Medianen ville ikke påvirkes.

Absolutt risiko. Angir persons risiko for eks. for å utvikle Bekhterevs sykdom/AS hvis man er HLAB-27 positiv: Av 100 HLAB-27 posi­tive personer utviklet 6 sykdommen, hvilket gir en absolutt risiko på 6 %.

Relativ risiko (RR). Angir risikoen blant eksponerte i forhold til ikke-eksponerte (man dividerer insidensen blant de eksponerte med insidensen hos de ueksponerte.

Odds ratio. En odds er sannsynligheten for at en gitt hendelse skal inntreffe i forhold til sannsynligheten for at den ikke skal inntreffe

Prediktiv verdi av en positiv test. Angir hvor stor del av de med en positiv test som har sykdommen. F. eks. har 22 % av alle kroniske ryggpasienter med HLAB-27 Bekhterevs sykdom/AS/.

Sensitivitet. Angir hvor mange % av de syke som har positiv test. 95 % av Bekhterev/AS-pasienter har HLA-B27 – altså er sensitiviteten for B27 95 %.

Spesifisitet. Angir hvor mange av friske som har negativ test. Av 100 friske vil 14 ha HLAB-B27, mens 86 er negative. Spesifisiteten av HLA-B27 for Bekhterevs sykdom er 86 %.

Mortalitet/Letalitet. Med dødelighet forstås antall dødsfall på grunn av en spesiell sykdom gjennom en viss periode. Ved bruk av begrepet mortalitet beskrives dødeligheten i forhold til en uselektert befolkning. Ved letalitet beregnes dødeligheten i forhold til personer med sykdommen.

Mortalitetsrate. Antall dødsfall pr. tidsenhet delt på Risikobefolkning = 27/15 år delt på 57.000 = 3,16/100.00 årlig

Standard mortalitetsrate (SMR) betegner mortalitetsrate sammenlignet med tilsvarende i en referansebefolkning

Letalitetsrate

• Antall dødsfall pr. tidsenhet delt på Risikobefolkning = 27 pr 15 år delt på 100 pas. = 1,8 % årlig

Multivariasjonsanalyser. Slike statistiske metoder gir oss mulighet til å finne ut hvilke av de mange variabler som er utslagsgivende. Multippel lineær regresjon, multippel logistisk regresjon og Cox (proportional hazard) regresjon benyttes.

Nøyaktighet (accuracy). Gir oss en ide om hvor nær gjennomsnittet våre målinger ligger den sanne verdien. Presisjon derimot er et uttrykk for hvor stor forskjellen er ved gjentatte målinger av det samme materialet (høyt standardavvik).

Konfundering (confounders). I alle observasjonsstudier kan vurdering av eventuell sammenheng mellom eksposisjon og utfall forstyrres av andre faktorer. Ujustert kan analyser derfor vise tegn på sterke sammenhenger som ikke er reelle. En kan statistisk justere for konfunderende faktorer, men det kan være en utfordring å gjenkjenne dem.

Repeterbarhet, reliabilitet og reproduserbarhet. Går på metodens evne til å gi det samme svaret ved påfølgende målinger.

Eksempel 2

Man undersøkte 200 pasienter (110 kvinner og 90 menn) med psoriasisartritt behandlet med metotreksat (MTX). I alt fikk 35,5 % av mennene leverenzymstigning (n=32). Alkoholmisbruk ble funnet hos 50 % av menn med bivirkninger (n=16). Blant mennene uten bivirkninger (n=58) hadde 10,3 % alkoholproblemer (n=6). Hvilke forhold er relatert til MTX induserte leverskader?

Tallmessig synes det å være interessante forskjeller i vår undersøkelse. Spørsmålet er om disse “forskjellene” er tilfeldige eller skyldes reelle ulikheter mellom de som far bivirkninger og de uten.

Statistisk signifikans

Man undersøker om målte forskjeller skyldes tilfeldigheter eller virkelige ulikheter. Tilfeldig variasjon kalles ofte stokastisk variasjon.

For a tallfeste sannsynligheten for at det ikke er en reell forskjell (nullhypotese), regner man ut en p-verdi. Denne angir hvor ofte en må regne med å finne en forskjell uten at den er reell. En p-verdi på 0,05 angir at i 5 av 100 må­linger beregnes en forskjell som egentlig ikke er der.

Tabell. To ganger to tabell (Kji-kvadrat /Chi-kvadrat test). Får menn (n=90) med alkoholmisbruk (n=22) oftere leverenzymstigning (n=32)?

*50% av alle menn med leverenzymstigning

Man bruker en utregningsformel eller et statistikkprogram for å regne ut kji-kvadrat. Utregnet ble kji-kvadrat 17,56 hvilket gir en p-verdi på 0,000028. Forskjellen er altså signifikant – derved høyst sannsynlig reell – hvis registreringene og utvelgelsen av pasienter er korrekt utført.

Hvis en av rutene hadde inneholdt et tall på 5 eller mindre, må man bruke Fishers eksakt-test – ikke kji-kvadrat-testen.

Korrelasjonskoeffisienter. Beregnes når man skal statistisk teste hypoteser om samvariasjon, for eks. om det var sammenheng mellom graden av leverenzymstigning og totalt inntak av MTX.

Regresjonsanalyser. Anvendes når man ønsker å vite hvilke variabler av flere som er den utslagsgivende for forskjellen.

Litteratur

Symmons DPM, 2015

Skovlund E, 2021

Kritisk lesning av forskingspublikasjoner: Vennligst se eget kapittel

Leseteknikk

Å lese artikler fra medisinske vitenskapelige tidsskrift er essensielt for leger i spesialistutdanning, men også for godt etablerte klinikere og forskere. Hver studie som publiseres i fagfelle-vurderte internasjonale tidsskrift (og registres i PubMed) har gjennomgått og bestått en møysommelig publiserings- og seleksjonsprosess. Publiserte forskningsstudier er bygget opp ganske likt på tvers av fag. En kort sammenfatning (abstract) ender med en konklusjon. Selve publikasjonen har hoveddelene: Innledning, Metode, Resultater, Diskusjon og Referanseliste. Den faste, strukturerte oppbyggingen gjør det lettere for leseren å finne frem raskt. Litteraturen gir oss oversikt over allerede har av publisert kunnskap, forståelse av hva som ennå er usikkert og hva en mangler troverdige data på (Busse C, 2021).

Ofte ønsker leseren oppdatering innen et spesielt felt eller diagnose. Det letes etter bestemte resultater, for eksempel dosering av et legemiddel ved en spesiell sykdom eller symptomer passer med en mistenkt diagnose. I blant ønskes støtte i litteraturen for synspunkter eller leseren vil imponere andre med ny kunnskap. Antall publiserte studier har over tid økt nesten eksponentielt. En kan ikke lese alt, selv innen et begrenset fag. Det er imidlertid tidsbesparende å lese bare en liten del av en publikasjon.

En kan være fristet til bare å lese konklusjonen på abstractet. Dessverre kan en da komme til feil resultat. Leseren  bør heller være kritisk til kvaliteten og studienes budskap. Forskning tyder faktisk på at nær halvparten av alle publiserte studier tar feil i sin konklusjon, slik at etterfølgende forskning korrigerer konklusjonen. Mulige feil eller usikre data kan en få mistanke om ved spesielt å lese metode-delen grundig. Selv i et godt tidsskrift er resultater fra en enkelt publikasjon sjelden er tilstrekkelig til å etablere en medisinsk sannhet.

Feil konklusjon

Vi husker fra COVID-19 epidemien studien som tidlig viste at hydroksyklorokin (Plaquenil) kunne redusere et alvorlig forløp (med ARDS). Konklusjonen var imidlertid basert på en metode med in vitro observasjoner, men ble i media ekstrapolert slik at man kunne tro at medikamentet hadde vist effekt på mennesker (Yao X, 2020). Senere har mer omfattende studier vist at hydroksyklorokin ikke forbedrer prognosen ved COVID-19 infeksjon in vivo (Fiolet T, 2021). Et eksempel av revmatologisk interesse omfatter behandling med rituksimab (biologisk legemiddel) mot fatigue ved Sjøgrens syndrom. En placebokontrollert studie i 2008 tydet på effekt av rituksimab (Das S, 2008). Forfatterne konkluderte med at flere studier burde gjøres, men resultatene ble uansett mottatt med stor entusiasme. Flere studier ble etter hvert utført. Dessverre bekreftet disse ikke at rituksimab hjelper på fatigue ved Sjøgrens (Herman A-M, 2019). Epidemiologen John Ioannidis fant i sitt prosjekt «Why Most Published Research Findings are False” fra 2005 (Ioannidis J, 2005) at hele 80% av ikke-randomiserte studier endte i feil konklusjon. Det var færre feil når en så på randomiserte, kontrollerte studier (RCTs), men selv der fant han at en av fire publikasjoner hadde konklusjoner som senere forskning avkreftet.

Metaanalyser

I metaanalyser slås resultatene fra mange studier sammen, forutsatt at metodene er tilstrekkelig like. Resultatene har derfor god tyngde. Likevel bør den oppmerksomme leser ha i mente at vesentlige studier likevel kan være utelatt. Det gjelder i første rekke ikke-publiserte resultater, særlig de med negative funn. Det er ikke tvil om at både forskere og tidsskriftene ønsker å publisere studier som viser interessante, nye funn. Resultater som ikke bekrefter en hypotese blir lettere lagt bort upublisert På den måten kan metaanalyser være skjevfordelte mot studier som viser positive funn (publikasjonsskjevhet), selv om disse kan være mer tilfeldige (Pripp AH, 2021).

Massemedia

Media liker å presentere uventede resultater og sensasjonelle, nye oppdagelser basert på enkeltstudier. Det passer bra for forskere som trenger oppmerksomhet for å sikre finansiering for sin videre forskning. Dette er i kontrast til den ideelle, klassiske vitenskapelige tilnærmingen som innebærer å tolke data med forsiktighet, påpeke metodiske begrensinger og svakheter og avvente endelige konklusjoner før flere studier foreligger. I publikasjonen «Why Most Biomedical Findings Echoed by Newspaper Turn Out to be False” viser Gonon F, 2012 at blant de ti mest omtalte innledende studiene om ADHD på 1990-tallet, viste senere forskning at åtte hadde kommet til feil resultater eller at effekten var overdrevet. Disse ti studiene ble omtalt i 223 avisartikler, mens de etterfølgende 67 studiene som viste at de innledende studiene var feil bare ble omtalt i bare 57 artikler.

Kritisk lesning

Hvordan bør man lese vitenskapelige publikasjoner?

Det er  publisert anbefalinger for lesing av publikasjoner. De fleste begynner med artikkelens overskrift. Deretter konklusjonen i «Abstract» eller til sist i «Discussion». Hvis en kommer til at overskrift og konklusjon er innenfor interesse, anbefaler Subramanuam RV, 2013 deretter følgende: Sjekk artikkelen / publikasjonens design/metode. Case-reports og ikke-randomiserte studier uten kontrollgruppe tillegges mindre vekt enn randomiserte kontrollerte studier (RCT), systematiske reviews, metaanalyser og velbegrunnede guidelines. I stedet for å begynne øverst i artikkelen, bør en så sjekke om artikkelen viser til klart beskrevne mål og hypoteser og om disse er innenfor det en var ute etter. I så fall anbefales å lese hele artikkelen. Samlet sett; erfaring tilsier at troen på resultater fra enkelt-studier kan være overdrevet. Usannsynlige hypoteser og uventede resultatene må spesielt tolkes med nøkternhet, selv om medias interesse er størst nettopp for sensasjoner. Studier som er først med det siste, tar ofte feil. Klinikeren bør i alle fall være varsom med å endre praksis på en slik bakgrunn.

Artikkelen bygger delvis på Gunnar R Tjomlids kronikk i Journalen 2016/4 (og Håndbok i Krisemaksimering).

Mer om forskningsmetoder og statistikk i eget kapittel

Litteratur

Busse C, 2021 (Hvordan skrive og publisere)

Carey MA, 2020 (10 kritiske spørsmål)

Subramanuam RV, 2013

Gonon F, 2012

Ioannidis J, 2005