225 Epidemiologi, Forskning, Statistikk. (REV 092)

Jan Tore Gran

Læringsmål REV 092

Epidemiologiske begreper 

Retrospektive-, og prospektive- og case-controll studier

Epidemiologi (epi betyr på, demos er folk) omhandler studier av befolkninger. I epidemiologisk terminologi benyttes begrepet retrospektiv studie (case-control, case referent) om undersøkelser der syke individer sammenliknes med friske. En prospektiv undersøkelse tar derimot utgangspunkt i eksponerte og ikke-eksponerte individer (kohort studier). For kliniske studier anvendes prospektiv ofte om undersøkelser der den variabelen man ønsker å studere, er plassert før hendelsesforløpet (egentlig longitudinell undersøkelse), mens i en retrospektiv studie er variabelen kjent etter hendelsesforløpet.

Prevalens

Prevalens (“cross-sectional study”) angir antall sykdomstilfeller per befolkningsenhet og er høyest for degene­rative leddlidelser (artrose) og bløtdelsrevmatisme (fibromyalgi). Revmatoid artritt (RA), primært Sjøgrens syndrom, Bekhterevs sykdom og psoriasisartritt er de vanligste inflammatoriske revmatiske sykdommene med en samlet prevalens på omkring 2 %.

Insidens

Insidens angir antall nye sykdomstilfeller i løpet av en bestemt periode. Nyere studier viser at antallet nye tilfeller av Revmatoid artritt og Juvenil idiopatisk artritt  har avtatt de siste ti-årene. En av mulige forklaringer er innføringen av østrogen som antikonsepsjonsmiddel, hvilket kan virke protektivt overfor utvikling av RA. En annen forklaring er naturlige sykliske variasjoner. Et vanlig problem når man påviser økende insidens over tid, er å utelukke at dette skyldes bedret diagnostikk eller økt årvåkenhet omkring tilstanden.

De fleste revmatiske sykdommene oppviser klare kjønnsforskjeller. Årsaken er ukjent, men mannlige og kvinnelige hormoner har ulike effekter på immunapparatet.

Genetisk disposisjon

Enkelte forskjeller i prevalens mellom ulike befolkningsgrupper eksisterer. De kan som oftest forklares ut fra hyppigheten av disponerende HLA-molekyler i befolkningene. Dermed er Bekhterevs / Ankyloserende spondylitt (AS) meget sjelden i Afrika der frekvensen av HLA-B27 er svært lav. Derimot har hele 1,8 % av norske samer AS, og prevalensen av HLA-B27 i denne befolkningen er omkring 24 %. Prevalensen av SLE er betydelig høyere blant afroamerikanere i USA enn i Afrika, men årsaken er ikke klarlagt.

Fordeling av genetiske faktorer kan ha flere forklaringer:

  • “Genetisk drift” innebærer at befolkningsflyttingen i sin tid var forårsaket av spesielle egenskaper hos de personer som migrerte.
  • “Founder effect” skyldes at tilfeldigvis hadde en eller flere personer som migrerte en recessiv allel som ellers er meget sjelden i totalbefolkningen.
  • En tredje forklaring kan være at visse genetiske egenskaper innebærer bedre muligheter for overlevelse i det tilflyttede området og derfor øker i forekomst. Spesielt ved Bekhterevs sykdom har man vurdert denne siste muligheten.

Det er også forskjeller mellom ulike etniske grupper på hvordan medisinske tilstander gir seg utslag i sykdom og symptomer. I den vestlige verden betrakter mange hypermobilitet som en av mange bakenforliggende årsaker til ledd og muskelsmerter. I enkelte afrikanske land er hypermobilitet svært hyppig (opp mot 50 %), men ikke assosiert med plager fra bevegelsesapparatet.

Klimatiske forhold synes å spille liten rolle for forekomsten av revmatiske sykdommer.

Yrke

Det er ikke funnet spesielle yrker som gir økt risiko for inflammatorisk revmatisk sykdom. Visse former for systemisk sklerose kan imidlertid skyldes miljøgifter. Ved bløtdelsrevmatiske sykdommer foreligger det imidlertid klare assosiasjoner til yrke og utdannelse. Fibromyalgi for eksempel, påvises hyppigere blant personer med lavutdannelse, mens enkelte yrker medfører økt risiko for såkalte belastningssyndromer som for eks. nakkemyalgier. Ved enkelte former for artrose er det også en klar sammenheng med yrke, for eksempel sees artrose i MCP ledd nesten utelukkende i yrker som innebærer stadig bruk av handkraft (snekkere).

Statistikk

Eksempel 1

I 1982 – 1997 utførte man i Tromsø kommune en registrering av nyoppdaget Bekhterevs sykdom / Ankyloserende spondylitt. I alt inngikk 100 pasienter (80 menn og 20 kvinner) og 100 friske kontroller (73 menn og 27 kvinner). I løpet av 15 år døde 27 pasienter og 19 kontroller. Yngste pasient var 24 år, den eldste 58 år.

Resultater:

Pasienter Kontroller
Gjennomsnittsalder 53 år 51 år
HLA-B27 (Antall) 96 14
IgA (Gjennomsnittsverdi) 4,7 (målt hos bare 10%) 2,8
Store daglige smerter 29 0

Studie beskrivelse

Studien var prospektiv da man tok utgangspunkt i en gruppe personer (hele Tromsø kommunes befolkning) hvor noen i løpet av observasjonstiden (15 år) utviklet Ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom. Tromsø-innbyggerne var altså studiens kohort (fiksert befolkning). Ved en retrospektiv studie hadde man derimot i 1997 tatt utgangspunkt i de 100 registrerte pasientene.

Case-kohort eller Insidensstudier ser på forhold som påvirker utvikling av sykdom. Insidensen angir hvor mange som får sykdom i løpet av en viss observasjonstid. Den årlige (annual) insidensen av Bekhterevs sykdom i Tromsø kommune var således: 100 nye pasienter/ 57 000 innbyggere x 15 år = 11,7 per 100 000

Prevalenstudier (case-control, cross sectional) tar utgangspunkt i en eksisterende sykdom. Prevalensen angir forekomsten i et gitt tidspunkt. For eksempel var det på slutten av studien 73 pasienter med AS/Bekhterevs sykdom i Tromsø: 73 pasienter / 57 000 innbyggere = 128 per 100 000 eller 0,13 %

Non-respondere

Non-respondere er et gjennomgående problem i mange studier. Det vil alltid være fra 10-30% av de forespurte som ikke svarer på innbydelse eller unngår a møte opp til undersøkelse. I denne gruppen er menn overrepresentert, likeledes de med lav utdannelse. I noen studier er frafallet størst i de yngre aldersgruppene som ikke føler samme behov for helseundersøkelse som eldre. Når studieresultatene analyseres, kan man oppfatte forekomsten av sykdom blant non-respondere som lik den hos respondere eller betrakte de som negative respondere. Dette vil avhenge av hvilken sykdom eller sykdomsmarkør som evalueres.

Utvalgsstørrelse

Beregning av utvalgsstørrelse. Hvor mange pasienter vi trenger for å påvise en forskjell beregnes etter formelen: n = 2 x (SD/F) 2 x k. SD er standardavviket til observasjonene, F er den forskjellen man ønsker å avdekke, og k er en konstant som oftest er 7,9 eller 10,5.

Validitet

Validitet angir om metoden virkelig har målt det den var ment å gjøre. Intern validitet inkluderer alle de forhold som er knyttet til gjennomføringen av den kliniske studien. Ekstern validitet omhandler utvelgelsen av pasienter til studien.

Randomiserte kontrollerte studier (RCT)

Randomiserte kontrollerte studier (trials) (RCTs) oppfattes ofte som de eneste undersøkelsene som gir valide resultater. Med randomisering oppnår man en tilfeldig fordeling mellom gruppene og kan sammenligne eksponerte og ueksponerte pasienter. Ulikheter mellom gruppene kan forekomme ved tilfeldigheter, men ikke systematisk skjevhet. Dermed kan RCTs brukes til å påvise årsakssammenhenger. Slike studier kan imidlertid mangle ekstern validitet, ha for strenge inklusjonskriterier (lav representativitet), ha kort oppfølgning og inneha irrelevante endemål.

Tverrsnitts studier

Studiene kan estimere forekomster i en bestemt populasjon på et gitt tidspunkt (prevalens). Tverssnittsstuder egner seg ikke til å forklare årsakssammenhenger.

Kohort studier

En gruppe pasienter med en gitt egenskap følges over tid. En kan registrere tidspunkt for eksponering og utfall. Kohortstudier egner seg for estimering av  insidens.

Pasient-kontroll studier / case-kontroll / kontrollerte studier

Pasienter med en spesifikk diagnose eller et kjennetegn matches med kontroller uten diagnosen eller kjennetegnet. Man kan slippe å følge en stor gruppe over lang tid og kan studere forskjellig eksponering. På den andre siden er det vanskelig å utelukke systematisk skjevheter (bias), også seleksjon av inklusjoner og kontroller kan være et problem. Pasient-kontroll studier egner seg ikke til å måle insidens eller relativ risiko, men man kan sammenligne andelen eksponerte i de to gruppene og dermed oddsratio (OR).

Variabler

Variabel er en egenskap som varierer, for eks. alder. Verdi er den eksakte størrelsen av en variabel, for eks. alder 24 år.

I moderne epidemiologi samordnes kliniske data ofte med genetiske eller andre laboratorie-variabler.

Begrepet “genomics” definerer studie av en organismes genom (strukturell og funksjonell genomics), mens “proteomics” innebærer studier av proteiner, altså av genproduktene.

Med biomarkører menes biologiske strukturer som kan nyttes til bestemmelse av diagnose eller prognose i kliniske sammenheng, for eksempel antistoffene ANA med ENA og subgrupper ved bindevevssykdommer eller ANCA ved vaskulitt eller anti-CCP ved revmatoid artritt.

Variasjonsbredden (range)

Angir området fra minimumsverdi til maksimumsverdi. For pasientenes alder var variasjonsbredden 24 – 58 år i Tromsø-studien (se ovenfor).

Gjennomsnittet

Det aritmetiske middeltallet (sum av alle/antallet).

Middelverdi (median)

Den midterste av de målte verdier. Ved å angi medianen får enkelte ekstreme målinger liten innflytelse. Hvis en av våre pasienter hadde hatt IgA på 12,0, ville gjennomsnittsverdien ha steget fra 4,7 til 5,4. Dette ville gitt et galt inntrykk da 9 av 10 pasienter faktisk hadde IgA verdier under 5,4. Medianen ville ikke påvirkes.

Absolutt risiko

Angir persons risiko for eks. for å utvikle Bekhterevs sykdom/AS hvis man er HLAB-27 positiv: Av 100 HLAB-27 posi­tive personer utviklet 6 sykdommen, hvilket gir en absolutt risiko på 6 %.

Relativ risiko (RR)

Angir risikoen blant eksponerte i forhold til ikke-eksponerte (man dividerer insidensen blant de eksponerte med insidensen hos de ueksponerte.

Odds ratio

En odds er sannsynligheten for at en gitt hendelse skal inntreffe i forhold til sannsynligheten for at den ikke skal inntreffe

Prediktiv verdi av en positiv test

Angir hvor stor del av de med en positiv test som har sykdommen. F. eks. har 22 % av alle kroniske ryggpasienter med HLAB-27 Bekhterevs sykdom/AS/.

Sensitivitet

Angir hvor mange % av de syke som har positiv test. 95 % av Bekhterev/AS-pasienter har HLA-B27 – altså er sensitiviteten for B27 95 %.

Spesifisitet

Angir hvor mange av friske som har negativ test. Av 100 friske vil 14 ha HLAB-B27, mens 86 er negative. Spesifisiteten av HLA-B27 for Bekhterevs sykdom er 86 %.

Mortalitet/Letalitet

Med dødelighet forstås antall dødsfall på grunn av en spesiell sykdom gjennom en viss periode. Ved bruk av begrepet mortalitet beskrives dødeligheten i forhold til en uselektert befolkning. Ved letalitet beregnes dødeligheten i forhold til personer med sykdommen.

Mortalitetsrate

Antall dødsfall pr. tidsenhet delt på Risikobefolkning = 27/15 år delt på 57.000 = 3,16/100.00 årlig

Standard mortalitetsrate (SMR) betegner mortalitetsrate sammenlignet med tilsvarende i en referansebefolkning

Letalitetsrate

 

  • Antall dødsfall pr. tidsenhet delt på Risikobefolkning = 27 pr 15 år delt på 100 pas. = 1,8 % årlig

Multivariasjonsanalyser

Slike statistiske metoder gir oss mulighet til å finne ut hvilke av de mange variabler som er utslagsgivende. Multippel lineær regresjon, multippel logistisk regresjon og Cox (proportional hazard) regresjon benyttes.

Nøyaktighet (accuracy)

Gir oss en ide om hvor nær gjennomsnittet våre målinger ligger den sanne verdien. Presisjon derimot er et uttrykk for hvor stor forskjellen er ved gjentatte målinger av det samme materialet (høyt standardavvik).

Konfundering (confounders)

I alle observasjonsstudier kan vurdering av eventuell sammenheng mellom eksposisjon og utfall forstyrres av andre faktorer. Ujustert kan analyser derfor vise tegn på sterke sammenhenger som ikke er reelle. En kan statistisk justere for konfunderende faktorer, men det kan være en utfordring å gjenkjenne dem.

Repeterbarhet, reliabilitet og reproduserbarhet

Går på metodens evne til å gi det samme svaret ved påfølgende målinger.

 

Eksempel 2

Man undersøkte 200 pasienter (110 kvinner og 90 menn) med psoriasisartritt behandlet med metotreksat (MTX). I alt fikk 35,5 % av mennene leverenzymstigning (n=32). Alkoholmisbruk ble funnet hos 50 % av menn med bivirkninger (n=16). Blant mennene uten bivirkninger (n=58) hadde 10,3 % alkoholproblemer (n=6). Hvilke forhold er relatert til MTX induserte leverskader?

Tallmessig synes det å være interessante forskjeller i vår undersøkelse. Spørsmålet er om disse “forskjellene” er tilfeldige eller skyldes reelle ulikheter mellom de som far bivirkninger og de uten.

Statistisk signifikans

Man undersøker om målte forskjeller skyldes tilfeldigheter eller virkelige ulikheter. Tilfeldig variasjon kalles ofte stokastisk variasjon.

For a tallfeste sannsynligheten for at det ikke er en reell forskjell (nullhypotese), regner man ut en p-verdi. Denne angir hvor ofte en må regne med å finne en forskjell uten at den er reell. En p-verdi på 0,05 angir at i 5 av 100 må­linger beregnes en forskjell som egentlig ikke er der.

Tabell. To ganger to tabell (Kji-kvadrat /Chi-kvadrat test). Får menn (n=90) med alkoholmisbruk (n=22) oftere leverenzymstigning (n=32)?

Bivirkninger (leverenzymstigning) Ikke bivirkninger Totalt
Alkoholmisbruk 16* 6 22
Ikke alkoholmisbruk 16* 52 68
Totalt 32 58 90

*50% av alle menn med leverenzymstigning

Man bruker en utregningsformel eller et statistikkprogram for å regne ut kji-kvadrat. Utregnet ble kji-kvadrat 17,56 hvilket gir en p-verdi på 0,000028. Forskjellen er altså signifikant – derved høyst sannsynlig reell – hvis registreringene og utvelgelsen av pasienter er korrekt utført.

Hvis en av rutene hadde inneholdt et tall på 5 eller mindre, må man bruke Fishers eksakt-test – ikke kji-kvadrat-testen.

Korrelasjonskoeffisienter

Beregnes når man skal statistisk teste hypoteser om samvariasjon, for eks. om det var sammenheng mellom graden av leverenzymstigning og totalt inntak av MTX.

Regresjonsanalyser

Anvendes når man ønsker å vite hvilke variabler av flere som er den utslagsgivende for forskjellen.

Litteratur

Symmons DPM, 2015

Skovlund E, 2021

Kritisk lesning av forskingspublikasjoner: Vennligst se eget kapittel

 

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran. All Rights Reserved.

Share This Book