79 Eosinofil granulomatøs polyangiitt (EGPA), Churg-Strauss vaskulitt (REV 034)

Ragnar Gunnarsson

Kjennetegn på EGPA

Klinisk med nedsatt allmenntilstand, vekttap og inflammasjonsparametere  som ved PAN og GPA,  men med en sterk allergisk komponent. Flyktige lungeinfiltrater.

MPO-ANCA hos ca. 50%

Læringsmål REV 034

ICD-10 M30.1 Eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA) Polyarteritt med lungeaffeksjon, i den tiende versjon av den internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer i regi av Verdens helseorganisasjon (WHO ICD10).

Definisjon

I 2012 på den internasjonal vaskulitt-konsensuskonferansen i Chapel Hill i delstaten North Caroline («Chapel Hill Consensus Conferance» CHCC 2012) ble laget definisjon og sykdomsnavnet Churg Strauss syndrome ble formelt erstattet med eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA) (1). EGPA er definert som småkarsvaskulitt og klassifisert med ANCA vaskulitter (AAV) som granulomatøs polyangiit (GPA) og mikroskopisk polyangiit (MPA). Dette til tross for at kun 30-40% av EGPA pasientene er ANCA positive. EGPA står i særstilling blant AAV og der sykdommens patogenese overlapper med hypereosinofile syndrom. Det er to hovedformer av EGPA som avhengig av ANCA status. Det viser seg at anti-myeloperoksidase (MPO) ANCA positive EGPA pasienter har fenotype som ligner mer på vaskulitt som er både genetisk og klinisk mer forenlig med mikroskopisk polyangiit (MPA), med sykdomsmanifestasjoner som perifer nevropati, palpable purpura, nyre-affeksjon, men noe sjeldnere lunge- og hjerteaffeksjon en ANCA negative EGPA fenotypen. Som ser ut til å være mer relatert til hypereosinofil syndrom (HES) med hovedsymptomene; astma, øvre luftveissymptomer (2).

Historikk

Churg Strauss syndrom (CSS) ble i 1951 beskrevet av Lotte Strauss og Jacob Churg under navnene «allergic granulomatosis», «allergic angiitis» og «microskopic periarteritis» (3). Fra 2012 har CSS fått navnet eosinofil granulomatose med polyangiit (EGPA) som nå anvendes i internasjonal medisinsk litteratur.

Genetikk

I en nylig publisert internasjonal banebrytende genom-assosiasjonsstudie (genome-wide association study – GWAS) med 676 pasienter med EGPA og 6809 kontroller (2). Det er sterk assosiasjon til HLA typer -DRB1*08:01, *01:03 og HLA-DQA1*02:01 kun hos MPO-ANCA positive EGPA pasienter likt og hos pasienter med MPA (2). Avvik i GPA33 genet, rs9290877, og rs11745587:A som er assosiert til C5orf56-IRF1-IL5 var kun forbundet til MPO-ANCA negative EGPA pasienter. Det var flere gener som var funnet uavhengig av ANCA status, bl.a. ved gen som koder for BIM, et Bcl2-relatert protein, som nødvendig for å styre rekke funksjoner inklusiv; programmert celledød (apoptose), homeostase i immunreguleringen, overlevelse av mastceller og avvik er forbundet til økt risiko for autoimmune sykdommer (2). Avvik i BCL211 og MIR4435-2HG (MORRBID) genene er assosierte til EGPA med høyere eosinofilcelletall og astma (2). Avvik i BIM er bl.a. forbundet til hypereosinofil syndrom (HES) (4). Gen som koder for TSLP som utløses ved betennelsestilstander fra stroma- og epitelceller og stimulerer til TH2 respons og økt andel eosinofili. Allelet assosiert til rs1837253:C hos europeiske EGPA pasienter er knyttet til astma, nesepolypper og allergisk rhinitt og økt eosinofil tall. I tillegg er rs6544802 som er assosiert til BACH2, CDK6, og GATA3 assosiert til EGPA (2).

Figur 1. ANCA status og genetikk ved eosinofil granulomatose med polyangiit. (Adoptert fra Paul A Lyons og kolleger (2)).

MPO : myeloperoksidase, ANCA : antinøytrofilt cytoplasma antistoff, EGPA : eosinofil granulomatose med polyangiit, MPA : mikroskopisk polyangiitt

Patogenese

Det store vansker å avklare patogenesen for EPGA og årsakene ligger dels i at det foreligger ingen dyremodeller og i at tilstanden svært sjelden. I motsetning til de andre AAV som GPA og MPA, virker ikke som ANCA antistoffer har direkte rolle i patogenesen av EGPA. Som ved astma, aktiveres CD4+ T-lymfocytter hovedsakelig via Th2-type respons og med klonal ekspansjon og med frigjøring av cytokinene; IL-4, IL-5 og IL-13. Disse påvises både i EGPA-pasientenes sera og bronkoalveolær skyllevæske (BAL). IL-5 har viktig rolle i eosinofilenes modning og overlevelse, og det er en sterk assosiasjon mellom IL-5-ekspresjon og EGPA-aktivitet (BVAS og eosinophili). EGPA-patogenesen ser også ut til å implisere også Th1- og Th17-responser (5).

Klassifikasjon og sykdomsaktivitet

European Medicines Agency (EMA) flytskjema algoritme er brukt i studier for å kategorisere pasienter med GPA, MPA, EGPA og polyarteritis nodosa (PAN) (6).

Figur 2. Foreslått algoritme ved klassifikasjon av ANCA-assosiert vaskulitt og polyarteritis nodosa (6). ACR: American College of Rheumatology; CHCC-2012 : Chapel Hill Consensus Conference 2012; cPAN : classic polyarteritis nodosa; EGPA : eosinofil granulomatose med polyangiitt; GPA : granulomatose med polyangiitt; MPA : mikroskopisk polyangiitt. MPO : myeloperoksiadase; PR3 : proteinase 3.

Det er foreløpig to klassifikasjonskriteria som anvendes for EPGA tidligere det er Lanham’s kriteria fra 1984 som inkluderer at tre kriteria er oppfylt: (i) astma, (ii) perifer eosinofil (>1500/mm3eller >10% av leukocytt tal) og (iii) påvist vaskulitt i to eller flere organer (7). Den andre er American College of Rheumatology (ACR) klassifikasjonskriteria fra 1990 (8). Der må minst fire av seks av følgende kriteria være oppfylt; (i) astma, (ii) eosinofili (>10%), (iii) mono-/polynevropati, (iv) lungeinfiltrat, (v) paranasal sinus affeksjon, eller (vi) ekstravaskulære eosinofile leukocytter. Det er utformet oppdatert EULAR/ACR klassifikasjonskriteria for EGPA som ved de to andre AAV som forventes i 2021. Den baserer seg på «Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study» (DCVAS) som er en internasjonal, multisenter, observasjonsstudie som har samlet data på over 1000 AAV-pasienter samt data fra pasienter med andre former for vaskulitt og pasienter med sykdommer som etterligner vaskulitt.

Sykdomsaktivitet ved EGPA som ved MPA og GPA vurderes etter Birmingham Vasculitis Activity Score versjon 3. Ved BVAS er maksimal score på 63 poeng og ved vedvarende sykdom er maksimal score på 33 poeng. Komplett remisjon angis som BVAS =0 med per oral Prednisolon 7,5 mg/d eller lavere mens vedvarende «sustained» remisjon som BVAS = 0 i 6 måneder eller mer. [http://golem.ndorms.ox.ac.uk/calculators/bvas.html] (9, 10).

Skade ved vaskulitt vurderes etter Vasculitis Damage Index (VDI) (11). Skåring i VDI er permanent og poenger beholdes, men skaden må ha stått i minimum 3 måneder.  [https://qxmd.com/calculate/calculator_302/vasculitis-damage-index-vdi]

For å vurdere behandlingsstrategi må man ta stilling til alvorlighetsgrad. Den franske Five Factor Score (FSS) har vært vurdert ved ANCA assosierte vaskulitter og polyarteritis nodosa (PAN). Siste oppdaterte versjonen er fra 2011 og er assosiert til prognose og dermed behandlingsvalg ved EPGA (Tabell 1) (12, 13). Alvorlig systemisk form av EGPA har som oftest «Five Factor Score» (FFS) > 0, mens alder ≥ 65 år, ikke er alene tilstrekkelig som den eneste av de fem delene i FFS for å klassifisere EPGA som alvorlig. Annen alvorlig organaffeksjon kan også forekomme til tross for FFS=0, som lungeaffeksjon med og uten lungeblødninger og/eller nerveaffeksjon inklusiv mononevritis multipleks.

Tabell 1. Five-factor score for eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA). (12, 13)

Revidert 2011 «five-factor score» (12) 1996 «five-factor score» (13)
Alder > 65 år Sentralnervesystem affeksjon
Manglende øre-nese hals affeksjon Proteinuri (>1 g/dag)
Hjerteaffeksjon med hjertesvikt Hjerteaffeksjon
Nyreaffeksjon med nyresvikt
(serum kreatinin > 150 µmol/L (1,7mg/dL))
Nyreaffeksjon med nyresvikt

(serum kreatinin > 140 µmmol/L (1,6mg/dL))

Affeksjon av fordøyelsessystemet Affeksjon av fordøyelsessystemet

Kliniske symptomer ved EGPA

A: Allmennsymptomer

Feber, asteni og vekttap forekommer ofte ved diagnose: hadde rundt 40% feber og myalgi, rundt 30% hadde artralgi, og nesten 50% hadde signifikant vekttap (14).

B: Lunge og øre-nese-hals (ØNH) manifestasjoner

Astma er et av kardinal symptomene og rammer flest alle pasientene (95-100%), som oftest før de utvikler tegn på systemisk vaskulitt. Det kan være sen debuterende astma, men kan også starte i barns-/ungdomsårene. Astma ved EGPA er generelt alvorlig med oftest økte symptomer ved utvikling av vaskulitt som krever økt glukokortikosteroid behandling.

Lungeinfiltrater er vanlige ved EGPA (40%), og de kan være uni- eller bilaterale, og ved oppstart av kortikosteroider vil de vanligvis forsvinne i løpet av noen dager. Alveolær blødning, forårsaket av lunge-vaskulitt, er sjelden (<5%), og kan i sjeldne tilfeller medføre massiv hemoptyse som medfører utalt dyspne, anemi og lungesvikt.

C: Nevrologiske manifestasjoner

Perifere nevropati opptrer hyppig (45-75%), der hovedpresentasjonen er mononeuritt-multipleks som skyldes vaskulitt i vasa nervorum av nerver. Pasienter kan utvikle parestesi eller smertefull hyperestesi. Kranial nerve affeksjon ser ut til å forekomme sjelden (3%).

E: Hudmanifestasjoner

Affeksjon av hud er vanlig ved småkarsvaskulitt (40-70%). Patogenesen er enten vaskulitt i små-kar eller utvikling av ekstravaskulære granulomer med vaskulær purpura. Subkutane knuter er ofte bilaterale, symmetriske, røde. Dessverre er som regel biopsier av hudlesjoner ved EGPA ikke diagnostiske verken for EGPA eller for andre AAV. Andre hudmanifestasjoner kan forekomme med EGPA, deriblant urticaria, livedo reticularis og gangrenøse nekrotiske sår.

F: Affeksjon av gastrointestinal kanalen

Gastrointestinal (GI) involvering av EGPA er alvorlig og kommer med i five-factor score (FFS). Kliniske manifestasjoner av GI er ofte uspesifikke, fleste får abdominalsmerter, kvalme, oppkast, diaré og/eller tarmblødning. Tarmperforering, den alvorligste komplikasjonen og er forbundet med høy dødelighet.

G: Hjerteaffeksjon

Affeksjon av hjerte er den alvorligste EGPA-manifestasjonen og er den hyppigste årsaken til død. Hjerteaffeksjon kommer også med i five-factor score (FFS). Forekomsten av hjerte manifestasjoner ved EGPA kan lett undervurderes. I en stort fransk kohort serie som inkluderte 383 pasienter fikk 16%% og 15% av pasientene kardiomyopati og perikarditt. Det var derimot 2,3 x større andel av de som var ANCA negativ (19,2%) en de som var ANCA positiv (8,3%) EGPA (14). Pasienter med EGPA bør vurderes med ekkokardiografi og EKG og risikopasienter på scope MRI av hjerte bør sterkt vurderes og koronarangiografi ved selekterte tilfeller.

H: Affeksjon av nyrer

Glomerulonefritt ved EGPA er assosiert med anti-MPO ANCA positivitet og alvorlig nyreaffeksjon er relativt uvanlig sammenlignet med andre AAV (GPA og MPA). Ved nyreaffeksjon viser nyrebiopsier hovedsakelig pauciimmun halvmåne glomerulonefritt som ved AAV.

Differensial diagnoser ved EGPA

Det er flere differensial diagnoser ved EGPA og det er multiple årsaker for eosinofili. Det kan være allergisk reaksjon av medikamenter eller tilsetningsstoffer som ved DRESS syndrom «drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms». En hyppig årsak er infeksjoner som kan være fugal, orme, parasitt, eller viral infeksjoner. Eosinofili kan sees ved autoimmun sykdommer som ved; sarkoidose, IgG4-relatert sykdom og ved inflammatorisk tarmsykdom.   Underliggende malignitet både solid tumorer, akutt og kronisk eosinofil leukemi og andre myeloid neoplasmer som kronisk myelogen leukemi og systemisk mastocytose. Man kan også ha primært hypereosinofil syndromer.

Den viktigste i den vestlige verden er eosinofil astma, andre er parasitt infeksjoner og allergisk bronkopulmonar aspergillose. Andre tilstander må utelukkas og serologisk undersøkelse for toksokariase og utføre HIV «human immunodeficiency virus» test.  Det er indisert for å teste for Aspergillus i sputum og/eller ved bronko-alveolær lavage (BAL) i tillegg bør det tas prøver for tryptase og vitamin B12 og ta blodutstryk for å vurdere dysplasi, eosinofili eller blaster (15). Hypereosinofilt syndrom (HES), som også kan være assosiert med kardiopati, lungemanifestasjoner og nevropati. De viktigste forskjellene mellom HES og EGPA to er symptomer på vaskulitt og/eller biopsi-bekreftelse av EGPA. Ved HES kan man se forhøye tryptase verdier og /eller vitamin B12 nivå. Genetisk testing for FIP1L1-PDGFRA-fusjon, c-kit og JAK2-mutasjoner (16-18). Gleich syndrom som også kalles episodisk angiødem med eosinofili og systemisk mastocytose med eosinofili er også sjeldne differensial diagnoser.

Behandling

Behandlingslinjer som tar for seg behandling av EGPA

  • Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management via French Vasculitis Society. 2015 (15)
  • EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. 2016 (19)
  • Behandlingsanbefalinger for ANCA assosierte vaskulitter fra Norsk revmatologisk forening (NRF) fra 2020.
    https://norskrevmatologi.no/index.php?action=showtopic&topic=KdSBTSCg

Eosinofil granulomatose med polyangiit (EPGA) er sjelden sykdomstilstand og det foreligger foreløpig svært begrenset med randomiserte medikamentstudier. Pasienter med ANCA positivitet (ca. 40%) har som oftest pANCA/MPO-ANCA. ANCA positive pasienter har oftere vaskulittiske trekk som heller ofte mer imot mikroskopisk polyangiitt (MPA).

Figur 3 – Induksjon og vedlikeholdsbehandling av eosinofil granulomatose med polyangiitt i følge Norsk revmatologisk forening (NRF).

Ved alvorlig form av EPGA særlig hos de som har hjerteaffeksjon vil man velge mer forsiktig nedtrapping av Prednisolon med oppstart på 1mg/kg (max 60mg/d) (se Tabel 2a). Det kan vurderes å forsere noe raskere Prednisolon nedtrapping etter 8-10 uker avhengig av forløp og tilstand. Mindre alvorlig EPGA er pasienter med EPGA som har FFS=0 som er uten alvorlig organaffeksjon. Der vil man bruke raskere nedtrapping (se Tabell 2b).

INDUKSJONSBEHANDLING

A: Glukokortikoid behandling

Det anbefales å innlede behandling med høydose steroid behandling ved alvorlig sykdomsbilde som oftest med IV metylprednisolon (SoluMedrol) 500-1000 mg IV x1 daglig i 3 dager. Alternativt kan man bruke per oral Prednisolon behandling 1mg/kg (maks 60 mg/d) over 3 dager ved mindre alvorlig tilstand.

Det er stor fare for residiv ved nedtrapping av per oral Prednisolon behandling, under 15mg/d, men målet er å komme ned til 5mg/d hvis mulig.

Tabell 2. Forslag til per oral Prednisolon nedtrapping ved induksjonsbehandling.

 2a – ved alvorlig EPGA                                                       2b – ved mindre alvorlig EPGA

Alvorlig EGPA

Intravenøs puls behandling med cyklofosfamid, som fleste ville ha valgt, eller per oral cyklofosfamid etter EUVAS/CYCLOPS protokoll (20). Særlig ved ANCA positiv EGPA er induksjonsbehandling med IV rituksimab et alternativ. Foreløpig har man ingen randomiserte studier til å støtte dette men en rekke små ikke randomiserte studier indikerer effekt av rituksimab, der en nylig metaanalyse rapporterte 171 pasienter som fikk rituksimab enten med 375 mg/m2 per overflate ukentlig til sammen 4 ganger eller fast dose på 1000 mg med 2 ukers intervall (21). Det foregår en randomisert fase III studie i Frankrike under akronymet REOVAS («Rituximab in Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis») på bruk av rituksimab ved EPGA som induksjonsbehandling som inkluderer 108 pasienter med 1:1 randomisering, som skal helt nylig være ferdig, men foreløpig foreligger ingen resultater (NCT02807103). Det er også igangsatt en annen fase III-IV studie i Frankrike på vedlikeholdsbehandling med rituksimab på EGPA som har svært lik protokoll som tidligere studier på GPA og MPA med 500 mg rituksimab hver 6. måned. Det er 1:1 randomisering med 98 pasienter inkluderte og forventet avslutning rundt sommeren 2022. Studien går under akronymet MAINRITSEG (“Maintenance of Remission With Rituximab Versus Azathioprine for Newly-diagnosed or Relapsing Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis”) (NCT03164473).

IV cyklofosfamid behandling bør vurderes hos følgende pasienter med EGPA:

  • Hjerteaffeksjon.
  • Ved residiv når tidligere har vært brukt induksjonsbehandling med rituksimab.

Rituksimab behandling kan vurderes hos følgende pasienter med EGPA:

  • ANCA positive pasienter.
  • Ved residiv når tidligere har vært brukt induksjonsbehandling med cyklofosfamid.
  • Hos de få med nyreaffeksjon og glomerulonefritt.

Mindre alvorlig EPGA

Ved fredelig sykdomsbilde kan man vurdere monoterapi med steroider og vurdere tilleggsbehandling ved tilbakefall. Man kan også velge immunsupprimerende i tillegg til steroid behandling i starten til tross for at det foreligger dårlig dokumentasjon på dette. Ut fra nåværende kunnskap kan man på lik linje vil man vurderer metotreksat (MTX), azathioprin (AZA) eller mykofenolat (MMF) der resultatene av dette ser ut til å være dårlig med dessverre svært begrenset steroidsparende effekt. Hos pasienter spesielt med astma med og uten sinus og nasale symptomer kan sc. mepolizumab (anti-IL-5 antistoff) vurderes også hvis pasienten får tilbakefall under redusert steroidbehandling. Det foreligger randomisert kontrollert studie som påviser effekt av sc. mepolizumab som induksjonsbehandling på ikke alvorlig EGPA (22). Definisjonsmessig er

B: INDUKSJON, alternativ 1: CYCLOFOSFAMID (CYC) -Sendoxan®

Behandlingsprotokoll er som ved GPA og MPA. Man anbefaler IV puls behandling foran daglig per oral cyclofosfamid behandling (2mg/kg), der da foreligger lavere total kumulativ dosering av cyclofosfamid. Cyklofosfamid gis etter EUVAS/CYCLOPS protokoll med intravenøse pulser med cyclofosfamid 15 mg/kg (max 1.200 mg) med de første tre kurene med to ukers intervall (uke 0, 2, 4) og deretter med tre ukers intervall (uke 7, 10 evt. 13, 15….). Når pasienten har kommet i remisjon vil man gå over til vedlikeholdsbehandling (se Figure 1). Cyklofosfamid doseringen både må tilpasses alder samt nyresvikt (se Tabell 3).

 

Tabel 2 Doseendring av cyklofosfamid relatert til alder / nyrefunksjon

CYC i.v. puls (mg/kg)

(Max 1200mg)

Alder (år) Kreat ≤ 300(μmol/L) eller

eGFR > 30 (ml/min/1,73m2)

Kreat > 300

eGFR: ≤ 30

< 60 15 12,5
60 – 70 12,5 10,0
> 70 10,0 7,5

 

B: INDUKSJON, alternativ 2: RITUXIMAB (RTX)

Ritksximab 1.000 mg i.v.  gitt med 2 ukers intervall, eller

Rituksimab 375 mg/m2 overflate i.v. ukentlig i 4 uker.

 

30-60 min. før infusjon av rituksimab gis følgende premedikasjon

  • 1g paracetamol
  • 10 mg cetrizin p.o. eller 5 mg deksklorfeniramin i.v.
  • 125 mg metylprednisolon (Solu-Medrol®) i 100 ml NaCl 9 mg/ml i.v.

 

C: INDUKSJON alternativ 3a: METOTREKSAT (MTX)

MTX kan vurderes ved begrenset EGPA, uten truende organaffeksjon.

Metotreksat p.o eller s.c.

  • MTX s.c. er å foretrekke, for bedre og mer stabil blodverdi
  • 0,3 mg/kg/uke (15-25 mg), trappes opp over max. 4 uker
  • Det har vært tradisjon å gi samtidig po. folsyre for eksempel 1 mg daglig.

C: INDUKSJON alternativ 3b: MYKOFENOLAT (MMF) – CellCept®

Mykofenoalt mofetil kan vurderes ved begrenset EGPA uten truende organaffeksjon.

Dosering: 2-3 g/d fordelt på to doseringer, med ca. 12 timers intervall. Det er tabletter på 500 mg og kapsler på 250 mg i tillegg finnes det i mixtur.

C: INDUKSJON alternativ 3c: AZATIOPRIN (AZA) – IMUREL®

Azathioprin (AZA) – Imurel® kan vurderes ved begrenset EPGA uten truende organaffeksjon

Man anbefaler å ta. tiopurin methyltransferase (TPMT) genotype forut behandling. De fleste (rundt 90%) har TPMT*1/*1 (wild-type) genotype med normal TPMT enzym aktivitet og kan få vanlig dosering, 2,0-2,5 mg/kg per dag en gang på dagen. Pasienter som er heterozygote med TPMT*1 og noen av de over 20 TPMT polymorfismene, som oftest er *2, *3A, *3B, *3C, og *4, har redusert TPMT enzym aktivitet og må få redusert, oftest halvert dosering og følges grundig hvis oppstart. De som ikke har TPMT*1genotypen og enten homozyt og/eller heterozygot for en av de allelene bør ikke få azathioprin pga. økt risiko for alvorlig myelosuppresjon. Dette utgjør få pasienter (>1%). Vises til Avdeling for farmakologi. Oslo universitetssykehus. https://anx.no/tpmt/

Verdi av 6-tioguaninnukleotide (6-TGN) og metyl-merkaptopurin (me-MP) måles i heparinisert fullblod, tilsier om effekt av AZA behandlingen. Terapeutisk område er: 6-TGN 3,5−5,0 µmol/L og me-MP <50 µmol/L når brukes i transplantasjonsmedisin. Dette kan anvendes i kontroll med blodprøve. Se https://anx.no/6tgn/
Imurel finnes i 50 og 25 mg tabletter.

C: INDUKSJON alternativ 3d: MEPOLIZUMAB – NUCALA®

Anti–interleukin-5 monoklonal antistoff behandling er registret i Norge for behandling av terapiresistent eosinofil astma.

Det er publisert en fase III, randomisert dobbeltblindet kontroll studie (MIRRA trial) som viste at behandling med mepolizumab 300 mg sc. hver 4. uke, gitt i tillegg til steroid behandling hos pasienter med ikke alvorlig EGPA, var bedre enn placebo. I tillegg var dokumentert steroidsparende effekt (22). Mepolizumab har bra bivirkningsprofil, men foreløpig høy pris. Dokumentasjonen på EGPA er basert på induksjonsbehandling, men mepolizumab kan også brukes i vedlikeholdsfasen, men der har man ikke randomiserte kontrollerte studer. Mulighet er å bruke dette «off label» hos pasienter som er som ikke klarer å trappe ned steroidbehandling, og der det er dårlig effekt av annen immunsuppresjonsbehandling. Man kan vurdere å bruke samme behandlingsstrategi og ved eosinofil astma med oppstart av 100mg sc. hver 4. uke og evt. vurder økt dosering hvis manglende svar. Dette har man gjort hos flere pasienter som ikke klarer å komme ned under 10 -7,5 mg/d Prednisiolon i vedlikeholdsfasen av EPGA.

Prognose ved EGPA

Prognosen for pasienter med EGPA har forbedret seg betydelig siden bruk av systemiske glukokortikoid behandling ble utbredt og senere innføring av steroidsparende behandling i hovedsakelig cyklofosfamid ved alvorlig sykdom. Det har vært funnet sammenheng med «five-factor score» og overlevelse og der er ikke overaskende alder > 65 år assosiert til økt mortalitet i tillegg til hjerte- og gastrointestinal affeksjon. I en tysk studie på EGPA med 104 inkluderte pasienter var 10-år overlevelse på 89% som ikke var særlig lavere enn i generell befolkning, der standardisert mortalitet rate (SMR) lå på 1,29 (23). En nylig japansk studie som inkluderte 188 pasienter viste en 5-år overlevelse på 89,6% år og en 5 år relapse-fri overlevelse på 64% (24). D Vedvarende og langvarig steroid behandling som dessverre stor del av pasientene er avhengig av relateres til morbiditet, permanent skade i form av økt risiko for hjertekarsykdom, økt risiko for diabetes mellitus og overvekt samt for osteoporose og katarakt og leder til økt mortalitet over tid. Forhåpentlig kan økt bruk av effektive steroid sparende behandlingsalternativer med bla. hemming av interleukin 5, der man nå har flere behandlingsalternativer. Per dags dato har man i tillegg til mepolizumab som foreløpig er best utredet for EGPA, har man benralizumab (25-27) og reslizumab der det er lite dokumentasjon for EGPA. Det pågår «head-to-head» behandlings-studie på EGPA på benralizumab og mepolizumab (NCT04157348).

Referanser

  1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65(1):1-11.
  2. Lyons PA, Peters JE, Alberici F, Liley J, Coulson RMR, Astle W, et al. Genome-wide association study of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis reveals genomic loci stratified by ANCA status. Nat Commun. 2019;10(1):5120.
  3. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol. 1951;27(2):277-301.
  4. Kotzin JJ, Spencer SP, McCright SJ, Kumar DBU, Collet MA, Mowel WK, et al. The long non-coding RNA Morrbid regulates Bim and short-lived myeloid cell lifespan. Nature. 2016;537(7619):239-43.
  5. Nguyen Y, Guillevin L. Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA, Churg–Strauss). In: Sinico RA, Guillevin L, editors. Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) Associated Vasculitis. Rare Diseases of the Immune System. Cham: Springer International Publishing; 2020. p. 77-95.
  6. Watts R, Lane S, Hanslik T, Hauser T, Hellmich B, Koldingsnes W, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):222-7.
  7. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore). 1984;63(2):65-81.
  8. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33(8):1094-100.
  9. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM. 1994;87(11):671-8.
  10. Mukhtyar C, Lee R, Brown D, Carruthers D, Dasgupta B, Dubey S, et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3). Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1827-32.
  11. Exley A, Bacon P, Luqmani R, Kitas G, Gordon C, Savage C, et al. Development and initial validation of the Vasculitis Damage Index for the standardized clinical assessment of damage in the systemic vasculitides. Arthritis Rheum. 1997;40:371 – 80.
  12. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore). 2011;90(1):19-27.
  13. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore). 1996;75(1):17-28.
  14. Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M, Cordier JF, Hamidou M, Viallard JF, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort. Arthritis Rheum. 2013;65(1):270-81.
  15. Groh M, Pagnoux C, Baldini C, Bel E, Bottero P, Cottin V, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. European journal of internal medicine. 2015;26(7):545-53.
  16. Maric I, Sun X. Advances in diagnosis of mastocytosis and hypereosinophilic syndrome(☆). Seminars in hematology. 2019;56(1):22-9.
  17. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2019;94(10):1149-67.
  18. Iurlo A, Cattaneo D, Gianelli U. Hypereosinophilic syndromes in the precision medicine era: clinical, molecular aspects and therapeutic approaches (targeted therapies). Expert review of hematology. 2019;12(12):1077-88.
  19. Yates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC, Crestani B, Hauser T, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1583-94.
  20. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid M, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, et al. EULAR recommendations for the management of primary small vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310 – 7.
  21. Akiyama M, Kaneko Y, Takeuchi T. Rituximab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: A systematic literature review. Autoimmun Rev. 2020:102737.
  22. Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, Khoury P, Klion A, Langford CA, et al. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2017;376(20):1921-32.
  23. Moosig F, Bremer JP, Hellmich B, Holle JU, Holl-Ulrich K, Laudien M, et al. A vasculitis centre based management strategy leads to improved outcome in eosinophilic granulomatosis and polyangiitis (Churg-Strauss, EGPA): monocentric experiences in 150 patients. Ann Rheum Dis. 2013;72(6):1011-7.
  24. Saku A, Furuta S, Hiraguri M, Ikeda K, Kobayashi Y, Kagami SI, et al. Longterm Outcomes of 188 Japanese Patients with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. J Rheumatol. 2018;45(8):1159-66.
  25. Coppola A, Flores KR, De Filippis F. Rapid onset of effect of benralizumab on respiratory symptoms in a patient with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Respir Med Case Rep. 2020;30:101050.
  26. Miyata Y, Inoue H, Homma T, Tanaka A, Sagara H. Efficacy of Benralizumab and Clinical Course of Igg4 on Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2020:0.
  27. Nanzer AM, Dhariwal J, Kavanagh J, Hearn A, Fernandes M, Thomson L, et al. Steroid-sparing effects of benralizumab in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. ERJ open research. 2020;6(4).

 

License

Grans Kompendium i Revmatologi Copyright © 2021 by Ragnar Gunnarsson. All Rights Reserved.

Share This Book