243 DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs) (REV 015, REV 033, REV 050, REV 055, REV 078, REV 079)

Øyvind Palm

Læringsmål: REV 015, REV 033, REV 050, REV 055, REV 078, REV 079

Definisjon

Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) er en gruppe medikamenter som brukes særlig mot inflammatoriske artritt-sykdommer som omfatter revmatoid artitt (RA), psoriasisartritt (PsA) og Bekhterevs sykdom / ankyloserende  spondylitt. DMARDs kan brukes også i behandlingen av systemiske bindevevssykdommer som systemisk lupus (SLE), (dermato-)myositt, Sjøgrens syndrom, MCTD og systemisk sklerose. I tillegg brukes de mot systemisk vaskulitt og andre inflammatoriske sykdommer.

DMARDs kan deles inn i to hovedgrupper: 1) syntetiske DMARDs som består av konvensjonelle DMARDs / cDMARDs og små molekyler og 2) biologiske legemidler (proteiner). De konvensjonelle cDMARDs er tatt i bruk etter mange års utprøvende, empirisk  erfaring, mens biologiske legemidler er designet for å hemme spesifikke deler av immunsystemet, slik som de pro-inflammatoriske cytokinene TNF- og IL-6.  Konvensjonelle cDMARDs settes inn med en gang en sikker diagnose foreligger. Det er ønskelig at denne perioden ikke overstiger 4-6 uker. Det er en spesialistoppgave å beslutte oppstart med DMARDs.

De mest brukte DMARDs inkluderer cDMARDs som metotreksat,  leflunomid (Arava), hydroksyklorokin (Plaquenil), azathioprin (Imurel), sulfasalazin og mykofenolat (CellCept).  Ved artritt har azathioprin (Imurel), ciclosporin (Sandimmun Neoral) og mykofenolat (CellCept) har mindre effekt mot leddbetennelsene og brukes fortrinnsvis ved ekstra-artikulære manifestasjoner. I spesielle tilfeller benyttes kombinasjonsbehandlinger med metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorokin og perorale kortikosteroider som alternativ til kombinasjon med biologisk legemiddel.

Før behandlingen er det viktig å informere pasienten om hensikten med behandlingen og hvorledes medikamenter virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer for behandling er et godt utgangspunkt for medikamentvalg. I tillegg gjøres individuell vurdering (tilpasset legemiddelbehandling)  i forhold til alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditetvaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

Før oppstart av ethvert DMARD bør det også defineres et behandlingsmål (“trea to target”), slik som å oppnå sykdomsremisjon, lavere (målbar) sykdomsaktivitet eller mindre behov for kortikosteroider.

En utfører blodprøver som ofte omfatter hematologisk status, leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. Pasienter med kronisk viral hepatitt har overhyppighet av hepato-toksisitet. Rtg thoraks tas for å ha et utgangspunkt dersom det under behandling med metotreksat skulle oppstå pulmonale symptomer. Pasientene bør også vurderes for vaksinering mot influensa og pneumokokker, samt hepatitt og andre. infeksjon hvis risiko for infeksjon foreligger.

Virkningsmekanismer

Hver DMARD har sin unike virkningsmekanisme som interfererer med den aktuelle delen av en inflammatorisk kaskade. Metotreksat, for eksempel, stimulerer frisetting av adenosin fra fibroblaster, reduserer neutrofil adhesjon, hemmer leukotrien B4 syntese av neutrofile, hemmer lokal IL-1 produksjon, reduserer nivået av IL-6 og IL-8, supprimerer celle-mediert immunitet og hemmer synovial kollagenase gen-ekspresjon. Andre DMARDs hemmer proliferasjon eller dysfunksjon av lymfocytter. Hydroksyklorokin er et veldig mild immundempende medikament som hemmer intracellulær toll-like reseptor TLR9.

Noen DMARDs som brukes ved revmatiske sykdommer. Doseringen er avhengig av barnets vekt og diagnose. Tabellen er modifisert etter Jessica L. Jacobson, PharmD, www.jpedhc.orgSeptember/October 2018.
Medikament Virkningsmekanisme Vanlige bivirkninger Alvorlige bivirkninger
Metotreksat Hemmer dihydrofolat reduktase og interfererer med purinsyn
tesen og DNA replikasjonen
Kvalme, oppkast Infeksjoner, levercirrhose, pneumonitt
Leflunomid (Arava) Hemmer dihydrofolat reduktase, reversibel hemming av  pyridin syntese Kvalme, diaré, hodepine, utslett, alopeci, Levertoksisitet
Sulfasalazin (Salazopyrin) Hemmer inflammasjon via cytokiner, leukotriener, prostaglandiner og sannsynlig Interferon-alfa. Kvalme, oppkast, diaré, fall i antall blodceller Hepatitt, hud-reaksjoner (Steven-Johnson syndrom, urticaria)
Thalidomid Kan hemme bl.a. TNF-alfa og IL-6 Tretthet, neutropeni, myalgi Teratogen, perifer nevropati
Cyclosporin (Sandimmun) Hemmer produksjon og frigjøring av IL-2 og IL-2 indusert T-celle induksjon Hypertensjon, hirsutisme, gingiva hyperplasi, Renal fibrose, hepatotoksisk, infeksjoner
Hydroksyklorokin (Plaquenil) Antiinflammatorisk muligens via hemmende effekt på migrasjon av neutrofile og eosinofile leukocytter, samt prostaglandin-hemming. Agranulocytose, Leukopeni, trombocytopeni, aplastisk anemi Øyet: synstap. Alopeci
Cyclofosfamid (Sendoxan) Alkylerende cellegift som påvirker DNA Anoreksi Hemoragisk cystitt (oftest ved tabletter), infertilitet.
Azathioprin (Imurel) Hemmer purin-metabolismen og syntese av DNA, RNA og proteiner Kvalme, diaré. Leverenzym-stigning/Hepatitt Benmargssuppresjon, pancytopeni.

Latenstid

Det forventes å ta 6-8 uker før behandlings-respons med DMARDs inntreffer. Hvis det er behov for rask reduksjon av inflammatorisk aktivitet brukes ved revmatoid artritt (RA) prednisolon 5-15 mg/dag i mellomtiden (“bridging”, se ovenfor).

Metotreksat

Vanligvis begynnes med metotreksat som mono-terapi i doser opp til 25 mg/uke. Metotreksat har vært brukt mot RA i 50 år, men er fortsatt en hjørnesten i behandlingen av flere grunner.

  1. Ca. 25-40% har god effekt av metotreksat alene og kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig RA.
  2. Sammen med biologiske legemidler øker metotreksat behandlings-effekten.
  3. Metotreksat reduser utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler (se nedenfor).

Bivirkninger som kvalme, hårtap, stomatitt og hepato-toksisitet kan forebygges med profylaktisk folsyre 1mg/dag eller 10mg/uke. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018).

Blant kontra-indikasjoner er leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) og svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa / Bactrim (mot infeksjon).

Behandling av barn

Svangerskap

  • Vennligst se info fra NKSR

Retningslinjer og anbefalinger

Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen

EULAR: Smolen JS, 2019

Litteratur

Benjamin O, 2020

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book