248 Biologiske legemidler (bDMARDs) (REV 016, REV 033)

Øyvind Palm

Læringsmål: REV 015, Revmatologen skal ha god kunnskap om og selvstendig kunne igangsette og følge opp behandling av inflammatorisk revmatiske artrittsykdommer. Ha god kunnskap om aktuelle lokale, nasjonale og internasjonale behandlingsretningslinjer for revmatoid artritt, psoriasisartritt og aksial spondylartritt.
Læringsmål REV 033, Revmatologen skal ha god kunnskap om evidens- og erfaringsbaserte legemiddeltiltak, nasjonale og internasjonale behandlingsanbefalinger. Beherske målstyrt behandling. Beherske behandling av non-responder på konvensjonell behandling og bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon.
ATC koder (for legemiddelstatistikk): L04A A Immunsuppressive legemidler: etanercept: L04AB01, adalimumab: L04AB04, H02AB04, rituksimab: L01XC02, abatacept: L04AA24, tocilizumab: L04AC07, infliksimab: L04AB02.
Definisjon. Biologiske legemidler og biotilsvarende legemidler (biosimilars) skiller seg fra andre legemidler ved at de er framstilt av levende celler eller syntetiske versjoner av disse. Dette kan være mikroorganismer (bakterier/virus/sopp), organer eller vev fra planter eller dyr. Måten de produseres på er dermed forskjellig fra et tradisjonelt kjemisk legemiddel. Ettersom produksjonen skjer i levende organismer/bakteriestammer og molekylene er komplekse og store, kan små ulikheter i oppbyggingen av hvert enkelt legemiddel oppstå. En bred definisjon av biologiske legemidler omfatter vaksiner, botulinum toksin type A (Botox), antiserum (motgifter), interferoner og monoklonale antistoffer (Statens Legemiddelverk, 2021).  

Historie. Biologiske legemidler i form av monoklonale antistoffer markerte et klart steg fremover i behandlingen av inflammatoriske sykdommer da de ble innført på slutten av 1990-tallet. Medikamentene kunne utvikles målrettet etter nye patogenetiske oppdagelser i immunsystemet. Tumornekrosefaktor-alfa-hemmere (TNF-hemmere) var først ute med revmatoid artritt som indikasjon (Maini R, 1999). Senere er indikasjonene utvidet til også å omfatte mange systemiske revmatiske sykdommer. Biologiske medikamenter med andre virkningsmekanismer er også kommet til. Disse motvirker interleukin-1, IL-6, IL-17, hemmer B-celler eller påvirker kostimulerende intracellulære molekyler (Burmeister GR, 2017).

Nomenklatur. Biologiske legemidler kalles også biologiske sykdomsmodifiserende medikamenter (bDMARDs), til forskjell fra de klassiske “kjemiske” DMARDs (cDMARDs). Nomenklaturen forteller ofte om substansens egenskaper; “mab” hentyder til monoklonalt antistoff, “cep” spiller på at substansen er rettet mot reseptoren, mens “kin” mot cytokiner. Kimeriske antistoff består av en del fra dyre-protein og resten fra menneske (infliksimab: den antigenbindende delen stammer fra mus). Kimeriske antistoff gjenkjennes ved “– ximab”.  Humaniserte mAbs bruker “– zumab”. Disse består av 95% humane antistoff. Fullstendig humane antistoff slik som adalimumab inneholder “– mumab”. Den midtre delen av medikament-navnet gjenspeiler om det opprinnelig ble utviklet for inflammatorisk sykdom (“-ilm-“) -lim, for kardiovaskulær sykdom (“-cir-“) eller  for tumor-sykdommer (“-tu-“).

Virkning. Biologiske legemidler er konstruert for å hemme spesifikke deler av det overaktive immunsystemet, slik at sykdommene blir mindre aktive og skadelige. For å virke må de injiseres eller gis som infusjon. Via gastrointestinalsystemet ville de bli nedbrutt av magesyre og fordøyelsesenzymer og uvirksomme. Ved revmatoid artritt (RA) er det vist at omtrent 94% har virkning av biologiske legemidler (Kearsley-Fleet L, 2018). Flere av de autoimmune sykdommene har felles immunologisk patogenese. Dermed kan samme biologiske medikament virke på ulike sykdommer. Likevel er detaljert kjennskap til den enkelte sykdoms patogenese viktig når en vurderer hensikten og indikasjonen for det enkelte medikament. Ved revmatoid arteritt (RA), spondyloartritt og IBD er Th17-cytokiner, TNF-α og JAK-STAT (se JAK-hemmere) av betydning. Noen behandlinger som TNF-hemmere, IL-17 hemmere, (IL)-12/23 hemmere og B- og T-celle-hemmere har på grunn av overlappende patogenese effekt på flere autoimmune sykdommer. Ved SLE er B-celler sentrale. Begge de biologiske legemidlene rituksimab og belimumab som hemmer B-celler er grundig vurdert, men effekten er ikke like god som for TNF-hemmere ved revmatoid artritt. Rituksimab har i enkelte grundige studier ikke vist effekt på SLE og på belimumab vil ca. 40% være non-respondere. Likevel er medikamentene nyttige for subgrupper av SLE-pasienter (Wise LM, 2020). Uansett, moderne behandling er i større grad rettes mot sykdommenes patogenese enn de enkelte diagnosene og mange av de biologiske medikamentene har utmerket effekt på riktig indikasjon  (Petitdemange A, 2020).

Indikasjoner. Mange autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander der et overaktivt immunsystem er sentralt i patogenesen kan behandles effektivt med biologiske legemidler. Innen revmatologi gjelder dette revmatoid artritt, spondyloartropatier, juvenil artritt (JIA), autoinflammatoriske sykdommer, vaskulitt-sykdommer, systemiske bindevevssykdommer, noen andre relaterte autoimmune sykdommer, urinsyregikt og osteoporose. Likevel er biologiske legemidler sjelden det første valget. Som ved revmatoid artritt kan DMARDs være tilstrekkelig hos mange, men med biologiske legemidler som neste steg. Ofte kombineres DMARDs + biologisk ev. også med prednisolon dersom sykdomsaktiviteten vedvarer.

Eksempler på biologiske legemidler

TNF-alfa hemmere som adalimumab, etanercept, infliksimab eller certolizumab pegol (Cimzia) er førstevalg, og en kombinerer vanligvis med metotreksat for bedre effekt og for å redusere antistoff-dannelse mot medikamentet.

Andre bDMARDs er abatacept (Orencia), golimumab (Simponi), tocilizumab (RoActemra), rituksimab (MabThera) og anakinra (Kineret).

I behandlingen av autoimmune revmatiske sykdommer kan biologiske legemidler forsterke eller erstatte konvensjonelle DMARDs (cDMARDs), enten som mono-terapi eller i kombinasjon med cDMARDs.

Biologiske legemidler som brukes ved revmatiske sykdommer hos barn. Doseringen er avhengig av barnets vekt og diagnose. Tabellen er modifisert etter Jessica L. Jacobson, PharmD, www.jpedhc.orgSeptember/October 2018.
Biologisk medikament Virkningsmekanisme Vanlige bivirkninger Alvorlige bivirkninger
Etanercept TNF-hemmer. Løselig dimerisk fusjonsprotein som hindrer at TNF binder til cellenes overflatereseptorer Reaksjon på injeksjonsstedet, luftveisinfeksjoner, urticaria Infeksjon, anafylaksi, autoantistoff, malignitet, tbc reaktivering.
Adalimumab Humant rekombinant IgG monoklonalt antistoff som binder til TNF-alfa Reaksjon på injeksjonsstedet, luftveisinfeksjoner, urticaria Infeksjon, anafylaksi, autoantistoff, malignitet, tbc reaktivering.
Infliksimab Monoklonalt antistoff som binder til både løselig og membranbundet TNF-alfa Infusjonsreaksjon, myalgi, luftveisinfeksjoner, urticaria Infeksjon, anafylaksi, autoantistoff, Pneumoni, malignitet, Tbc-reaktivering
Abatacept T-celle ko-stimulator som hemmer binding til CD80/CD86 Hodepine, Kvalme, Luftveisinfeksjon Vannkopper, anafylaksi, Tbc reaktivering, Ovarialcyster, Akutt lymfatisk leukemi.
Anakinra Human IL-1 reseptor antagonist Reaksjon på injeksjonsstedet, luftveisinfeksjon, hodepine, kvalme, diare, neutropeni, artralgi Hepatitt, infeksjoner, sekundær malignitet. Interstitiell lungesykdom
Canakinumab Humant monoklonalt antistoff som blokkerer  IL-1 beta Luftveisinfeksjon, abdominal smerte, smerte på injeksjonsstedet. Alvorlige infeksjoner
Tocilizumab Anti-IL-6 reseptor monoklonalt antistoff Luftveisinfeksjoner, hodepine, hypertensjon, økte leverenzymer og lipider
Rituksimab Anti CD20 B-celle hemmende monoklonalt antistoff Infusjons-reaksjoner, hypertensjon, Økte leverenzymer Nevropati, Steven-Johnson syndrom

 

Noen flere biologiske legemidler (handelsnavn) som brukes mot revmatiske sykdommer:  Benepali (etanercept) (TNF-hemmer), Benlysta (belimumab) (BAFF hemmer), Cimzia (certolizumab) (TNF-hemmer), Cosentyx (secukinumab) (IL 17A hemmer), Enbrel (etaneercept) (TNF-hemmer), Flixabi (infliksimab) (TNF-hemmer), Humira (adalimumab) (TNF-hemmer), Hyrimoz (adalimumab) (TNF-hemmer), Inflectra (infliksimab) (TNF-hemmer), Kireret (anakinra) (IL-1 hemmer), MabThera (rituksimab) (B-celle hemmer), Orencia (abatacept) (T-celle / CTLA-4 hemmer), Remicade (infliksimab) (TNF-hemmer), Remsima (infliksimab) (TNF-hemmer), RoActemra (tocilizumab) (IL-6 hemmer), Simponi (golimumab) (TNF-hemmer), Stellara (ustekinumab) (IL 12 og IL23 hemmer), Zessly (infliksimab) (TNF-hemmer).

Biologiske legemidler kan inndeles etter hvilken del av immunsystemet de virker på

  • TNF-hemmere (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksimab)
  • B-celle hemmere er rituksimab (MabThera, Riaxthon) og belimumab (Benlysta)
  • Interleukin (IL)-hemmere
    • IL-1 anakinra (Kireret) og canakinumab (Ilaris) mot Systemisk barneleddgikt, adult Stills syndrom, febersyndromer, revmatoid artritt
    • IL-4 reseptor og IL-13 hemmer, dupilumab (Dupixent) mot astma og alvorlige nesepolypper/bihulebetennelser
    • IL-5 reseptor antistoff benralizumab (Fasenra) mot eosinofil astma
    • IL-5 reslizumab (Cinqair) mot astma
    • IL-5 relizumab (Cinqair) mot eosinofil astma
    • IL-5 mepolizumab (Nucala) mot EGPA (Churg-Strauss vaskulitt)
    • IL-6 tocilicumab (RoActemra) mot Revmatoid artritt, kjempecellearteritt, systemisk barnbeleddgikt
    • IL-6 sarilumab (Kevzara) mot revmatoid artritt
    • IL-12/23 hemmer er ustekinumab (Stellara) mot psoriasis, psoriasis-artritt, Crohns og ulcerøs kolitt
    • IL-17 secukinumab (Cosentyx) mot psoriasis-artritt og Bekhterevs/ankyloserende spondylitt
    • IL-17 brodaluzumab reseptorantagonist hemmer også IL-25. Mot psoriasis
    • IL-17 ixekizumab (Taltz) mot psoriasis, psoriasis-artritt og Bekhterevs/Ankyloserende spondylitt
    • IL-23 risankizumab (Skyrizi) mot psoriasis
    • IL-23 guselkumab (Tremtua) mot psoriasis
    • IL-23 tildrakizumab (Ilumya) mot psoriasis
  • T-celle hemmer abatacept (Orencia)

Før behandlingsstart

Før behandlingen er det viktig å informere pasienten om hensikten med behandlingen og hvorledes medikamenter virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer for behandling er et godt utgangspunkt for medikamentvalg. I tillegg gjøres individuell vurdering (tilpasset legemiddelbehandling)  i forhold til alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditetvaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

Informer pasienten godt om det aktuelle medikamentet. Et mål for behandlingen må være klart (påvisbare tegn på lavere sykdomsaktivitet, smerte eller lavere kortisondoser med flere). Undersøkelser hos lege på infeksjoner. Blodprøver omfatter ofte IGRA-test, screening for hepatitt B og C, HIV. Vaksiner vurderes mot influensa og pneumokokker, samt hepatitt B vaksine for utsatte personer. Tuberkulose-screening: Urin, IGRA-test, røntgen- eller CT av lunger. TNF-alfa-hemmere øker risikoen for non-melanoma hud-cancer, og risikoen dobles hvis metotreksat benyttes samtidig. Konsekvent beskyttelse mot sterk sol-eksponering er viktig. Tocilizumab øker risiko for tarmperforasjon ved divertikulitt. Rituksimab kan redusere immunglobulin G (IgG) (immunsvikt) og dermed øke risikoen for infeksjoner. IgG bør dermed planlegges tatt i et kontroll-opplegg.

Bivirkninger (et utvalg)

Generelt har biologiske legemidler færre bivirkninger enn tradisjonelle, immundempende medikamenter. Likevel er det viktig å være klar over at alvorlige infeksjoner oppstår lettere. Dette gjelder både ny-ervervet infeksjon som lungebetennelser med pneumocystis (PCP)tuberkulose) og soppinfeksjoner eller sykdom av latent infeksjon (for eksempel herpes zoster/helvetesildhepatitt B / gulsott (se også opportunistiske infeksjoner her). PML forårsaket at JC-virus er svært sjelden. Allergiske utslag kan forekomme (kløe, rødhet, hevelser, feber). Andre er smerte og rødhet på innstikksstedet, fall i antall blodlegemer (anemi, leukopeni, trombocytopeni) og forverring av hjertesvikt. Bivirknings-risiko tilsier at en må overveie indikasjonen nøye blant utsatte grupper som eldre personer, tidligere alvorlige infeksjoner, alvorlig komorbiditet og risikoadferd.

Forsiktighetsregler omfatter infeksjonstendens/svekket immunsystem, bruk i høy alder, hjertesvikt og svangerskap.

Interaksjoner. Ved multifarmasi bør en utelukke interaksjon av betydning mellom legemidlene. Et nyttig verktøy er Interaksjoner.no.

Antistoff mot medikamentet. Initialt var biologiske legemidler utviklet fra monoklonale antistoff fra dyr. De hadde en relativ kort halveringstid på grunn av svak binding til Fc-reseptor og ikke minst redusert virkning på grunn av utvikling av anti-murine antistoff. De nyere generasjoner biologiske legemidler er delvis eller helt humanisert. Antistoffdannelse er dermed redusert, men molekylene er likevel fremmede og kroppens utvikling av antistoff mot dem er ikke helt eliminert. For å redusere antistoffdannelse er det vanlig å kombinere anti-TNF-behandling med metotreksat.

Behandling av barn. Vennligst se eget kapittel

Svangerskap. Mange av de biologiske legemidlene kan om nødvendig brukes frem til svangerskap og i noen tilfeller også under svangerskap. Det krever imidlertid grundig evaluering av risiko opp mot nødvendighet, og i noen tilfeller er skifte av biologisk medikament viktig. Ofte har behandlingen da også konsekvenser for oppfølging av barna som kan være immunsupprimerte de første måneder etter fødsel. Biologiske legemidler går over i morsmelk, men tas nesten ikke opp fra barnets gastrointestinaltakt. Ofte kan amming likevel gjennomføres, men en nærmere vurdering i hvert tilfelle er aktuelt. Vennligst se mer spesifikk info fra NKSR.

Oppfølging under behandling

Ved manglende behandlingsrespons på biologisk behandling, er det aktuelt å måle serumkonsentrasjon av medikamentet i henhold til anx.no. Ved lave verdier til tross for adekvat dosering suppleres med antistoff-måling.

Planlagte operasjoner, tanntrekking, implantater og rotfyllinger: Om mulig, anbefales å stanse behandlingen med biologisk legemiddel noen uker før inngrepet. Medikamentene har forskjellige virkningstider. Det er derfor anbefalt å stanse TNF-hemmere avhengig halveringstiden (stanse 4-5 ganger halveringstiden) for det enkelte medikament.

Før operasjon/inngrep (Radfar L, 2017).Etanercept (Enbrel, Benepali) stanse behandlingen 2 uker før inngrep. Adalimumab (Humira) stanses 6-8 uker før inngrep. Infliksimab (Remicade, Rixaton) stanses 4-6 uker før inngrep.

Etter en operasjon. Behandlingen begynnes når infeksjonsfaren er over, ofte etter 2-3 uker. Ved akutte situasjoner eller stor sykdomsaktivitet må individuelle tilpasninger gjøres.

Retningslinjer

EULAR: Smolen JS, 2019

Norsk Revmatologisk Forening (Revmatoid artritt)

Litteratur

Radfar L, 2017

Boyman O, 2014

Kearsley-Fleet L, 2018

Wise LM, 2020

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book