242 Biologiske legemidler (bDMARDs) (REV 015, REV 033, REV 050, REV 055, REV 078, REV 079)

Øyvind Palm

Læringsmål: REV 015, REV 033, REV 050, REV 055, REV 078, REV 079

Definisjon

Biologiske legemidler og bio-tilsvarende legemidler (biosimilars) skiller seg fra andre legemidler fordi de er framstilt av levende celler eller syntetiske versjoner av disse. Dette kan være mikroorganismer (bakterier/virus/sopp), organer eller vev fra planter eller dyr. Måten de produseres på er dermed forskjellig fra et tradisjonelt kjemisk legemiddel. Ettersom produksjonen skjer i ulike levende organismer/bakteriestammer, kan dette gi opphav til små ulikheter i molekylene som legemidlet er bygget opp av.

Biologiske legemidler er i likhet med JAK-hemmere konstruert for å blokkere spesifikke deler av det overaktive immunsystemet. Mange av de autoimmune sykdommene har felles immunologisk patogenese. Ved revmatoid arteritt (RA) og SLE gjelder dette blant annet involvering av B-celler og JAK-STAT (JAK-hemmere). Ved RA, spondyloartritt, psoriasis og IBD er  Th17-cytokiner, TNF-α og JAK-STAT (JAK-hemmere) av betydning.

Noen behandlinger som TNF-hemmere , IL-17 hemmere, (IL)-12/23 hemmere og B-celle-hemmere, har på grunn av overlappende patogenese effekt på flere autoimmune sykdommer. Man kan derfor hevde at moderne behandling rettes i større grad mot sykdommenes patogenese enn de enkelte diagnosene (Petitdemange A, 2020).

Dersom en bivirkning oppstår og en vil vite årsaken, er det viktig å kunne spore nøyaktig hvor og når legemidlet ble produsert. Biologiske legemidler kalles også biologiske sykdomsmodifiserende medikamenter (bDMARDs), til forskjell fra de klassiske “kjemiske” DMARDs (cDMARDs). Med biologiske legemidler har en oppnådd stor fremgang i behandlingen av revmatiske sykdommer.

Nomenklatur

Nomenklaturen forteller ofte om substansens egenskaper; “mab” hentyder til monoklonalt antistoff, “cep” spiller på at substansen er rettet mot reseptoren, mens “kin” mot cytokiner.

Kimeriske antistoff består av en del fra dyre-protein og resten fra menneske (infliksimab: den antigenbindende delen stammer fra mus). Kimeriske antistoff gjenkjennes ved “– ximab”.  Humaniserte mAbs bruker “– zumab”. Disse består av 95% humane antistoff. Fullstendig humane antistoff slik som adalimumab inneholder “– mumab”.

Den midtre delen av medikament-navnet gjenspeiler om det opprinnelig ble utviklet for inflammatorisk sykdom (“-ilm-“) -lim, for kardiovaskulær sykdom (“-cir-“) eller  for tumor-sykdommer (“-tu-“).

TNF-alfa hemmere som adalimumab, etanercept, infliximab eller certolizumab pegol (Cimzia) er førstevalg, og en kombinerer vanligvis med metotreksat for bedre effekt og for å redusere antistoff-dannelse mot medikamentet.

Andre bDMARDs er abatacept (Orencia), golimumab (Simponi), tocilizumab (RoActemra), rituksimab (MabThera) og anakinra (Kineret).

Virkningsmekanismer

Antistoffer er veldig spesifikke, naturlig utviklede molekyler som binder seg til antigen eller patologiske celler for å fjerne sykdom. Biologiske legemidler er monoklonale antistoff (mAbs) er enkelt-molekylære strukturer som er aktive mo et enkelt antigen-mål.

Biologiske legemidler er effektive, immundempende medikamenter når de brukes på riktig indikasjon. Legemidlene har selektive immunmodulerende virkningsmekanismer/sykdomsmodifiserende med evne til å påvirke selve sykdomsprosessen. De kalles da også selektive immunmodulerende legemidler. Biologiske legemidler har generelt kortere responstid enn klassiske DMARDs.

Biologiske legemidler reduserer aktiviteten i spesielle deler av immunsystemet slik at den aktuelle sykdommen blir mindre aktiv og skadelig. Ved revmatoid artritt (RA) er det vist at omtrent 94% har virkning av biologiske legemidler (Kearsley-Fleet L, 2018).

I behandlingen av autoimmune revmatiske sykdommer kan biologiske legemidler forsterke eller erstatte konvensjonelle DMARDs (cDMARDs), enten som mono-terapi eller i kombinasjon med cDMARDs.

Biologiske legemidler som brukes ved revmatiske sykdommer hos barn. Doseringen er avhengig av barnets vekt og diagnose. Tabellen er modifisert etter Jessica L. Jacobson, PharmD, www.jpedhc.orgSeptember/October 2018.
Biologisk medikament Virkningsmekanisme Vanlige bivirkninger Alvorlige bivirkninger
Etanercept TNF-hemmer. Løselig dimerisk fusjonsprotein som hindrer at TNF binder til cellenes overflatereseptorer Reaksjon på injeksjonsstedet, luftveisinfeksjoner, urticaria Infeksjon, anafylaksi, autoantistoff, malignitet, tbc reaktivering.
Adalimumab Humant rekombinant IgG monoklonalt antistoff som binder til TNF-alfa Reaksjon på injeksjonsstedet, luftveisinfeksjoner, urticaria Infeksjon, anafylaksi, autoantistoff, malignitet, tbc reaktivering.
Infliksimab Monoklonalt antistoff som binder til både løselig og membranbundet TNF-alfa Infusjonsreaksjon, myalgi, luftveisinfeksjoner, urticaria Infeksjon, anafylaksi, autoantistoff, Pneumoni, malignitet, Tbc-reaktivering
Abatacept T-celle ko-stimulator som hemmer binding til CD80/CD86 Hodepine, Kvalme, Luftveisinfeksjon Vannkopper, anafylaksi, Tbc reaktivering, Ovarialcyster, Akutt lymfatisk leukemi.
Anakinra Human IL-1 reseptor antagonist Reaksjon på injeksjonsstedet, luftveisinfeksjon, hodepine, kvalme, diare, neutropeni, artralgi. Hepatitt, infeksjoner, sekundær malignitet. Interstitiell lungesykdom
Canakinumab Humant monoklonalt antistoff som blokkerer  IL-1 beta Luftveisinfeksjon, abdominal smerte, smerte på injeksjonsstedet Alvorlige infeksjoner
Tocilizumab Anti-IL-6 reseptor monoklonalt antistoff Luftveisinfeksjoner, hodepine, hypertensjon, økte leverenzymer og lipider.
Rituksimab Anti CD20 B-celle hemmende monoklonalt antistoff Infusjons-reaksjoner, hypertensjon, Økte leverenzymer Nevropati, Steven-Johnson syndrom

 

Før behandlingsstart

Før behandlingen er det viktig å informere pasienten om hensikten med behandlingen og hvorledes medikamenter virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer for behandling er et godt utgangspunkt for medikamentvalg. I tillegg gjøres individuell vurdering (tilpasset legemiddelbehandling)  i forhold til alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditetvaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

Informer pasienten godt om det aktuelle medikamentet. Et mål for behandlingen må være klart (påvisbare tegn på lavere sykdomsaktivitet, smerte eller lavere kortisondoser med flere). Undersøkelser hos lege på infeksjoner.

Blodprøver  omfatter ofte IGRA-test, screening for hepatitt B og C, HIV.

Vaksiner vurderes mot influensa og pneumokokker, samt hepatitt B vaksine for utsatte personer

Tuberkulose-screening: Urin, Røntgen- eller CT av lunger

Bivirkninger

De ulike biologiske legemidlene kan medføre forskjellige bivirkninger, selv om de biologiske legemidler generelt har færre bivirkninger enn tradisjonelle DMARDs. Mest alvorlig er økt infeksjons-risiko, særlig for opportunistiske infeksjoner som tbc, pneumocystis og sopp. Latent infeksjon (for eksempel herpes zoster/helvetesild, hepatitt B / gulsott (opportunistiske infeksjoner), PML forårsaket at JC-virus) kan reaktiveres.

En vanlig bivirkning er lokal reaksjon ved injeksjon eller infusjon (kløe, smerte, rødhet og hevelse). Mindre vanlig, men potensielt alvorlig er influensa-lignende hypersensitivitetsreaksjoner, hematologiske tilstander, lever-toksisitet og nevrogene sykdommer.

Bivirknings-risiko tilsier at en må overveie indikasjonen nøye blant utsatte grupper som eldre personer, tidligere alvorlige infeksjoner, alvorlig komorbiditet og risikoadferd.

Forebyggende tiltak er aktuell anamnese, screening for infeksjoner (inklusiv tuberkulose) og vaksinering (pneumokokk-vaksine, årlig influensa-vaksine). TNF-alfa-hemmere øker risikoen for non-melanoma hud-cancer, og risikoen dobles hvis metotreksat benyttes samtidig. Konsekvent beskyttelse mot sterk sol-eksponering er viktig. Tocilizumab øker risiko for tarmperforasjon ved divertikulitt. Rituksimab kan redusere immunglobulin G (IgG) (immunsvikt) og dermed øke risikoen for infeksjoner.

Behandling av barn

Svangerskap

  • Vennligst se info fra NKSR

Oppfølging under behandling

Ved manglende behandlingsrespons på biologisk behandling, er det aktuelt å måle serumkonsentrasjon av medikamentet i henhold til anx.no. Ved lave verdier til tross for adekvat dosering suppleres med antistoff-måling.

Planlagte operasjoner, tanntrekking, implantater og rotfyllinger: Om mulig, anbefales å stanse behandlingen med biologisk legemiddel noen uker før inngrepet. Medikamentene har forskjellige virkningstider. Det er derfor anbefalt å stanse TNF-hemmere avhengig halveringstiden (stanse 4-5 ganger halveringstiden) for det enkelte medikament.

Før operasjon/inngrep

Etanercept (Enbrel, Benepali) stanse behandlingen 2 uker før inngrep

Adalimumab (Humira) stanses 6-8 uker før inngrep

Infliksimab (Remicade, Rixaton) stanses 4-6 uker før inngrep

Radfar L, 2017

Etter en operasjon: Behandlingen begynnes når infeksjonsfaren er over, ofte etter 2-3 uker. Ved akutte situasjoner eller stor sykdomsaktivitet må individuelle tilpasninger gjøres.

Interaksjoner

Ved multifarmasi bør en utelukke interaksjon av betydning mellom legemidlene. Et nyttig verktøy er Interaksjoner.no.

Retningslinjer

EULAR: Smolen JS, 2019

Litteratur

Radfar L, 2017

Boyman O, 2014

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book