110 Autoinflammatoriske sykdommer, Periodiske Febersyndromer. Familiær middelhavsfeber (FMF), PFAPA, TRAPS (REV 076)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på autoinflammatoriske sykdommer

Mistanke om diagnosene stilles på klinisk bakgrunn

Familiære tilfeller

Gjentatte (regelmessige eller uregelmessige) episoder med høy feber uten påvisbar infeksjon

Varierende affeksjon med halssmerter, eksantem, konjunktivitt, artritt og/eller serositt

Gentestening er mulig for flere av tilstandene

Læringsmål: REV 076

ICD-10 M04.9 (uspesifisert autoinflammatorisk sykdom)

Definisjon

Muckle Wells syndrom hos en 15 år gammel gutt med 10 års sykehistorie i form av feberepisoder hver 2. uke (varighet 4-5 dager). Feber-episodene ledsaget av leddsmerter, utmattelse og av og til med røde øyne (konjunktivitt). Siste 6 måneder hud-lesjoner. Ingen familie-historie i dette tilfellet.

Autoinflammatoriske sykdommer er en gruppe genetisk betingede sykdommer som karakteriseres av tilbakevendende feber og ulike organmanifestasjoner. De ble tidligere omtalt som Periodiske febersyndromer. Det påvises ingen auto-antistoffer. Gruppen omfatter i dag periodiske febersyndromer som FMF, MKD og TRAPS, NLRP-relaterte sykdommer som FCAS, MWS, CINCA og NLRP2, granulomatose og pyogene sykdommer.

Medfødt (innate) immunitet er mer kompleks enn tidligere antatt. Systemet evner å skille mellom eget og fremmed vev ved hjelp av såkalte Pathogen-recognition receptors (PRRs), hvor Toll-like reseptorer (TLR) er de mest kjente. En annen gen-familie av PRRs er NLRs (intracellulære reseptorer, også kalt NOD like reseptors).

Illustrasjon: Hu J, Chin Med J, 2017. CC BY-SA 3.0

Sykdomsårsak

Autoinflammatoriske sykdommer skyldes en eksessiv innate immunrespons overfor utløsende agens.

NLRP3 er en komponent av et multiprotein kompleks som kalles inflammasom hvis funksjon er å aktivere IL-1B. I komplekset gjenkjenner NLRP3 gjennom sitt LRR (C-terminal leusin-rich repeats) domene til ulike mikrobielle substanser og endogene faresignaler.

Inflammasomer er cytosoliske reseptorer som regulerer aktiviteten av kaspase-1 som så påvirker omdannelsen av pro-1L-1B til aktiv IL-1B. Vanligvis kreves to signaler for å redusere produksjon av IL-1B. Ved de fleste autoinflammatoriske sykdommene er avhengigheten av signal 2 mindre. Av og til er imidlertid produksjon av IL-B ikke vesentlig høyere enn normalt, men derimot raskere. Produksjonen av IL-1Ra (reseptor) anta­gonist er lavere. Dette er grunnen til at IL-1 hemmere ofte benyttes i behandlingen.


Blau syndrom

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Blau syndrom (en autoinflammatorisk sykdom) hos et barn med granulomatøs synovitt / polyartritt, dermatitt og uveitt. Sykdommen kan ligne JIA,

Pediatrisk granulomatøs artritt (familiære tilfeller kalles Blau syndrom, mens sporadiske benevnes neonatal sarkoidose)

Sykdomsårsak

Assosiert med mutasjoner i “caspase recruitment domain” (CARD 15) som også kalles NOD2 genet. Triade av granulomatøs uveitt (ofte bilateral), artritt og utslett (brunaktige subkutane plakk) (lichenoid-liknende). Leddsmerter, evt. synoviale cyster som kan føre til deformiteter.

Bildediagnostikk

Erosjoner ikke beskrevet, men derimot håndledds-ankylose.

Behandling

Behandles med IL-1 hemmere, TNFα- blokkere, evt. thalidomid.

Illustrasjon: Wouters CH, 2014CC BY 4.0

Litteratur: Punzi L  2009


CANDLE

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Kronisk atypisk neutrofil dermatose med elevert temperatur.

Sykdomsårsak

Sykdommen skyldes mutasjon av PMSMB8-genet (proteasome subunit beta type-8). Proteasomer er store proteinkomplekser i cytoplasma og cellekjernen. Deres funksjoner er a degradere unødige eller ødelagte proteiner. Proteasomer destruerer proteiner som er merket med et lite protein som kalles ubiquitin.

Forekomst

Starter under det første leveåret, gjerne de 2-4 første leveukene.

Symptomer

Initialt sees anfall av feber og utslett (erythematøst, annulært) som varer noen fa dager eller uker. Senere utvikles periorbitalt erythem og ødem, hevelse i fingre og tær, hepatomegali, nedsatt trivsel og utvikling, lipodystrofi og lymfadenopati.

Sjeldnere manifestasjoner er perioral hevelse, parotitt, konjunktivitt/episkleritt, acanthosis nigricans, hypertrikose, artralgi, pannikulitt og alopecia areata.

Hudbiopsi viser tette interstitielle infiltrater av mononuklære celler.

Behandling

Behandlingsmessig forsøkes først perorale kortikosteroider. Ved utilfredsstillende effekt responderer noen på IL-1 reseptor antagonister, TNFα-blokkere og IL-6 blokkere (Liu Y, 2011). Siden interferon er aktivert ved CANDLE syndrom, kan JAK-kinase-hemmere som tofacitinib bli alternative behandlingsformer


CAPS (Cryopyrin assosiert febersyndrom)

ICD-10: M 04.2

 Sykdomsårsak

Mutasjon i NLRP3-genet som koder for cryopyrin.

Behandling

Ved cryopyrin-assosierte syndromer kan IL-1 blokkere med lang halveringstid forsøkes: canakinumab (Ilaris) 150 mg sub-kutant hver 8. uke. Anakinra (Kineret) kan også gi effekt, men sentralnervøs sykdom kan kreve høye doser (3-10 mg/kg/d).


CINCA: Kronisk infantil nevrologisk kutant og artikulært syndrom (CINCA)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

30-40% oppviser ingen NLRP3 mutasjon.

Symptomer

Uveitt, kronisk meningitt, cerebral atrofi, forsinket utvikling, evt. Papilleødem.

Behandling

IL-1 hemmer: Anakinra, canakinumab.


DIRA (deficiency of the IL-1R antagonist)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Forekomst

Debut perinatalt

Symptomer

Multifokale osteolytiske lesjoner, periostitt, pustulose, evt. heterotrofisk bennydannelse i proksimale femur, trombose og en sjelden gang vaskulitt.

Kronisk lungesykdom og tromboser rapportert (Jesus et al. Arthritis Rheum 2011).

Behandling

IL-1 hemmer (Anakinra, canakinumab) kan prøves.


DITRA

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

Mangel på IL-36 reseptor antagonist

Symptomer

Feber med pustulosis palmoplantaris.


Early onset enterokolitt (mutasjoner i IL-10R). Nakajo-Nishimuras sykdom (NNS)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

Mutasjon i PSMB4 (proteasom).

Symptomer

Pernio-liknende hudlesjoner, feber, lipodystrofi og leddkontrakturer.


Familiær kulde autoinflammatorisk syndrom (FCAS)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Neonatal onset multisystem inflammatorisk sykdom (NOMID/CONCA).

Symptomer

Konjunktivitt. Anfall etter eksposisjon for kulde.


Familiær Middelhavsfeber (FMF)

ICD-10 E85.0 (familiær amyloidose)

(“Recurrent Hereditary Polyserositis”)

Sykdomsårsak

Autosomal recessiv. Mutasjon i MEFV genet på kromosom 16.

Forekomst

Rammer først og fremst Non-Askenazi jøder, armenere, tyrkere, arabere og italienere. Fire av 5 er under 20 år, to av tre under fem. En studie fra Danmark viste samlet prevalens på 1/11.680 personer (0,009%), omtrent likt fordelt mellom kvinner og menn. De fleste (41,8%) var av tyrkisk avstamning, etterfulgt av libanesere (15,8%), og syrere (6,5%). De øvrige var fra Asia og Nord-Afrika. Bare 0,8% var av Vest-Europeisk avstamning (Mortensen SB, 2020)

Symptomer

Forut for anfall kjenner de fleste pasientene prodromer. De aller fleste merker utmattelse. Forutfor peritonitt som er vanligste symptom oppstår kvalme hos 37%, appetitt-løshet hos 30%. Tilsvarende, før pleuritt (nest vanligste symptom, ofte unilaterale thoraks-smerter) merkes dyspne (34%, utstrålende ubehag i ryggen (17%) og hoste (13%), før artritt har 45% nummenhet og 26% leddsmerter. Erysipelas-lignende erythem er mer sjelden, men forutgås av en brennende følelse hos 64% (Babaoglu H, 2020).

Anfall av 1-3 dagers varighet, 2-4 ukers intervaller, monartritt (store ledd), Obs! kronisk coxartritt, sakroiliitt, treningsutløst myalgi, erythem på legger (likner erysipelas), serositt (peritonitt 90%, pleuritt 45%, perikarditt 1 %), splenomegali.

Henoch-Schönleins purpura / IgA vaskulittPAN liknende hudforandringer er mulig. Kan debutere med bare feber. Asymptomatiske utenfor anfall.

Amyloidose er en fryktet komplikasjon etter flere års sykdomsforløp. Symptomer er progredierende nevropati, proteinuri og nyresvikt.

Behandling

Kolkisin (Voksne 1,2-1,8 mg. Anfall: 0,6 mg/time i 4 timer, deretter hver annen time første dag). (Barn < 5 år: Startdose maks 1,0 mg. > 10 år: Startdose maks 1,5 mg). IL-1 hemmer (anakinra, canakinumab) kan forsøkes ved destruktiv artritt, non-respons eller intoleranse. Alternativer er TNF-alfa hemmer eller IL-6 hemmer (tocilizumab).

Litteratur: Kucuk A, 2014


Hyper IgD syndrom (HIDS)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

Autosomal recessiv. Mutasjon i MVK genet (mevalonat kinase). Alvorlig enzymmangel gir Mevalonsyre aciduri.

Forekomst

Hyppig i Nord-Europa, særlig hos franskmenn og nederlendere. Småbarn. Anfall over 5-7 dager med 4-8 ukers intervaller. Anfallene kan utløses av vaksinasjoner eller infeksjoner.

Symptomer

Artralgi, artritt (70 % non-erosiv og gjerne polyartikulær, symmetrisk og transiente), utslett, abdominalsmerter (ofte uttalte med oppkast og diare), lymfadenopati (cervikalt), hodepine, splenomegali, orale og genitale after.

Laboratorieprøver

Økt IgD hos 78%, evt. også IgA. Høy SR og CRP, samt leukocytose. Anfallene avtar ofte i voksenalder. Amyloidose hos 3 %.

Behandling

NSAIDs, steroider, evt. kan TNF-hemmer (etanercept) eller IL-1 hemmer (anakinra, canakinumab) forsøkes.

Litteratur

Steichen et al. J Rheumatol 2009,

van der Hilst & Frenkel. J Clin Rheum 2010


JMP Joint contractures – muscle atrophy – microcytic anemia – panniculitis-induced lipodystrophy

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

Sannsynligvis samme mutasjon som ved CANDLE syndrom, men JMP debuterer i voksen alder. Proteosom mutasjon.

Symptomer

Ledd-kontrakturer, muskelatrofi, mikrocytær anemi, pannikulitt og lipodystrofi.


Muckle Wells syndrom

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

Dominant autosomal. Mutasjon i CIA51 genet.

Symptomer

Polyartralgi, oligoartritt, clubbing, konjunktivitt, episkleritt, hørselstap (70 %), abdominal smerte, migrerende cellulitt, myositt, fasciitt, amyloidose (25 %). Feberanfall 12-48 timer.

Behandling

IL-1 hemmer anakinra, canakinumab.


NLRP12-assosiert syndrom (nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat and pyrin domain)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Forekomst

Tidlige barneår.

Symptomer

Høy feber, anfall hver 3.-4. uke, varer 2-10 dager, ofte utløst av kulde, artralgi, myalgi, abdominal smerte og oppkast, evt. aftøse munnsår og lymfadenopati


PAPA (Akne, steril artritt eller abscess, pyoderma gangrenosum)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

Skyldes mutasjoner i PSTPIP1(eller CD2 bindende protein).

Behandling

IL-1 blokkere kan forsøkes, evt. TNF-hemmer (etanercept).


PFAPA (Periodisk feber, aftøs stomatitt, pharyngitt of adenopati syndrom)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

PFAPA er det vanligste periodiske febersyndromet i barnealder (Rigante D, 2009). Sykdomsdebut er før 5 års alder. Sykdomsepisodene avtar i intensitet og antall utover i ungdomsårene. Enkelte har symptomer også i voksen alder.

Sykdomsårsak

Patogenesen er uklar, men en multigenetisk antas i motsetning til monogenetisk ved de fleste andre autoinflammatoriske sykdommene. En dysregulering av den inate immunsystemet og bakteriekolonier i tonsiller kan også være av betydning (Esposito S, 2014).

Symptomer

Periodisk feber regelmessig hver 2-8 uke. Episodene varer 3-5 dager og omfatter after og sår i munn og svelg, ofte med hovne lymfeknuter på halsen. Hodepine og abdominale smerter.

Behandling

Behandling med kortikosteroider. Kolkisin har også vist effekt (Quintana-Ortega C, 2020). Tonsillektomi bør vurderes.


TNF reseptor assosiert periodisk syndrom (TRAPS) (Hibernian fever)

ICD-10 M04.8 (andre autoinflammatoriske sykdommer)

Sykdomsårsak

Autosomalt dominant arvelig sykdom som angriper Barn. Tilstanden ble tidligere kalt Familial Hebernian Fever og skyldes mutasjon i TNFR1 genet (kromosom 12).

Symptomer

TRAPS gir tilbakevendende feber, migrerende erythem (etterlater ofte ekkymoser), abdominal smerte (peritonitt, diare eller obstipasjon), artritt (store ledd), konjunktivitt, uveitt, periorbitalt ødem, myalgi, pleuritt-smerter, artralgi, evt. migrerende ødem pga. fasciitt og hodepine, oppkast og diare. Periodene varer 4-21 dager.

Risiko for amyloidose (15 %).

Behandling

Steroider, TNF-hemmer (etanercept), IL-1 hemmer (anakinra, canakinumab).


VEXAS syndrom


Litteratur

Grateau G. Rheumatology 2004; 43: 410-5

Yao & Furst. Rheumatology 2008; 47: 946-51,

Touiton. Best Pract Res Clin Rheum 2008; 22: 811-29

Grateau & Durum. Best Pract Res Clin Rheum 2010; 24: 401-

Henderson & Goldbach-Mansky. Curr Opin Rheum 2010; 22: 567-78

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book