50 Antisyntetase syndrom (ASS) (REV 021, REV 029)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på antisyntetase syndrom

Progredierende dyspne og tørrhoste med bilaterale, basale lunge-infiltrater på HRCT

Artritt (moderat eller fraværende)

Mekaniker-fingre (ved nærmere inspeksjon)

Antistoff er obligat, oftest anti-Jo-1, anti-PL 7 eller anti-PL-12

Myositt er ofte lavgradig (lett forhøyet CK i blod) eller fraværende

ICD-10 M35.8 + J99.1

Læringsmål REV 021 Ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer, herunder inflammatoriske myopatier

REV 029, Beherske diagnostikk og behandling av akutte og livstruende bindevevssykdommer og vaskulittsykdommer.

Definisjon

Nøkkelord for journalskriving

Diagnosen bygger på:

  • Myositt (poly- eller dermatomyositt)
    • CK, LD, ASAT forhøyet
    • MR av lårmuskler
    • Dynamisk røntgen av øsofagus (dysfagi)
    • Muskelbiopsi
    • Dermatomyositt-forandringer
  • Interstitiell lungesykdom (ILD)
    • CT med mattglass i begge lungers nedre områder
  • Artritt
  • Raynauds fenomen
  • Mekanikerhender (sprukne fingertupper)
  • Feber
  • Antistoff
    • Jo-1
    • PL-7*
    • PL-12*
    • Andre (OJ, EJ, KS, Zo)*

*myositt-spesifikke antistoff ved myositt-blot test/

Komorbiditet

Hensikten med konsultasjonen

Antisyntetase syndromet (ASS) er en undergruppe myositt som manifesterer seg med interstitiell lungesykdom, myositt og artritt. Initialt kan også feber og kutane manifestasjoner ses. Lungemanifestasjonene kan ubehandlet i noen tilfeller utvikle seg raskt til livstruende lungesvikt. Antistoff i blod er høy-spesifikke og inkluderer vanligst anti-Jo-1, noe sjeldnere anti-PL- 7 eller PL-12. Andre spesifikt assosierte antistoff er sjeldne (se nedenfor). Anti- SSA (Ro 52 eller Ro60) i lave – moderate titere forekommer hos ca. 50% (Cavagna L, 2015).

Patogenese

Utløsende sykdomsårsak (etiologi) er ukjent, men som ved andre autoimmune sykdommer foreligger redusert evne til å tolerere egne proteiner/vev (autoimmunitet). I patogenesen spiller aminoacyl transfer RNA (tRNA) syntetaser en viktig rolle. Dette er en gruppe intracellulære enzymer som katalyserer tilheftingen av aminosyrer til deres transfer RNA og er essensielle i protein-syntesen. Det finnes en spesifikk aminoacyl  tRNA syntetase for hver aminosyre og antistoffene som ses ved ASS (a-Jo-1, a-PL-7, a-PL12 med flere) angriper unike syntetaser (se antistoff nedenfor).

Man antar at vevsskader kan fri-sette aminoacyl tRNA fra skadede celler som trigger en kaskade av immunreaksjoner. En direkte patogenetisk betydning av ASS antistoffene er likevel ikke påvist.

Genetikk og miljøfaktorer

ASS debuterer oftest blant genetisk disponerte personer. HLA DRB1*03:01 forekommer blant 73% av amerikanske pasienter av europeiske avstamning, sammenlignet med 23% hos friske kontroll-personer (O’Hanlon TP, 2006).

Illustrasjon: Maturu VN, Lakshman A, Bal A, Dhir V, Sharma A, Garg M, Saikia B, Agarwal R – Lung India : official organ of Indian Chest Society (2016), CC BY-NC-SA 3.0

De kliniske fenotypene / kliniske uttrykksformene kan korrelere med miljø-påvirkning som omfatter antigener via luftveiene: tobakk, vaskemidler (aerosoler, spray), ekskrementer fra fugler, og luft-forurensning. Før antistoff påvises kan symptomene oppfattes som hypersensitivitets pneumoni (Kawano-Dourado L, 2013).

Antisyntetase syndrom med lunge-manifestasjoner i ulike stadier. Med tidlig diagnose og riktig behandling kan tilstanden reverseres.

CD4 T-celler som er reaktive mot aminoacyl tRNA og anti-Ji-1 antistoff er funnet i bronkial væske ved ASS, noe som også styrker muligheten for at lungene er utgangspunktet for sykdommen (Galindo-Feria AS, 2020).

Epidemiologi

Forekomsten i den generelle befolkningen er ukjent. Gjennomsnittsalder ved debut er 50 år. Kvinner angripes noe oftere enn menn. ASS utgjør opptil 30% av all polymyositt og dermatomyositt.

Antistoff ved ASS («Myositt-spesifikke antistoff»)

25-30 % av alle pasienter med inflammatorisk myopati/ myositt har anti-syntetase antistoffer

  • Jo 1 er rettet mot histidyl tRNA syntetase
  • PL7 mot threonyl tRNA syntetase (Obs! sklerodaktyli, gjerne mild myopati)
  • PL12 mot ananyl tRNA syntetase
  • OJ mot isoleucyl tRNA syntetase
  • EJ mot glycyl tRNA syntetase
  • KS mot asparaginyl tRNA syntetase (Obs! cancer, kan ha ILD alene)
  • Zo mot fenylalanin tRNA syntetase

Symptomer

Sykdomsdebut er ofte hurtig med påvirket allmenntilstand i form av feber, nattesvette og vekttap. Lungesymptomer kan progrediere raskt eller langsomt. Raynauds fenomen og artritt er også vanlig.

Interstitiell lungesykdom

Interstitiell lungesykdom (ILD) er den mest karakteristiske og alvorligste manifestasjon ved ASS. ILD er også den vanligste dødsårsaken. Radiologiske funn og lungefunksjonstester indikerer vanligvis mer alvorlig ILD enn ved andre former for myositt.

Utviklingen av ILD er variabel. Omtrent 50% har gradvis progressiv dyspne og tørrhoste, mens den andre halvpart har akutt debut (Tillie-Leblond I, Wislez M, Valeyre D, Crestani B, Rabbat A,, 2008). I den andre enden av spekteret ses noen som oppdages tilfeldig og har nesten ingen progresjon.

Kliniske karakteristika ved antisyntetase syndrom

  • Artritt. Tre typer: ikke-usurerende med subluksasjon av tomler, ikke-usurende småledds-artritt, destruktiv leddsykdom
  • Interstitiell lungesykdom (ILD): Mattglass, NSIP-lignende tidlig i forløpet, UIP-lignende senere ved terapi-resistens
    • Debut av ILD kan være fra asymptomatisk med et tilfeldig funn ved CT av lunger til en raskt økende respirasjonssvikt innen noen uker til subklinisk (påvises ved CT thoraks).
  • Feber
  • Raynauds fenomen
  • Mekanikerhender
  • Sicca symptomer (ofte SSA/anti-Ro antistoffer; som ved Sjøgrens)
  • Myositt trenger ikke være fremtredende eller påvisbar

Lungefunksjonstester viser et restriktivt mønster med nedsatt total lungekapasitet (TLC) <80% av forventet. Gassdiffusjon (DLCO) og funksjonell vital kapasitet (FVC) som ofte følges opp i klinisk praksis er tilsvarende redusert. Både DLCO og FVC korrelerer vanligvis med utbredelsen av ILD slik en ser den ved HRCT (Andersson H, 2016).

Bronkoskopi med bronkial skyllevæske (lavage / BAL) og transbronkial biopsi er invasive undersøkelser som vanligvis ikke er nødvendig ved ASS. Indikasjon foreligger likevel hvis diagnosen er usikker og særlig ved mistanke om infeksjon (pneumocystis og andre opportunistiske), hypersensitivitetspneumoni eller andre differensialdiagnoser. Ved BAL kan lungelegen vurdere parametere som gjenspeiler den inflammatoriske aktiviteten i lungene. I tillegg tas sekret til dyrkning for å utelukke infeksjon (differensialdiagnose).

Muskel-skjelett manifestasjoner

MR av lårmuskler ved antisyntetase syndrom. Ødem.

Muskel. Omtrent en av fire pasienter har få eller ingen tegn til myopati (hypomyopatiske, amyopatiske). Kreatinin kinase (CK) kan være moderat forhøyet eller normal (Cavagna L, 2017).

Elektromyografi (EMG) kan brukes for å styrke mistanken om inflammatorisk myopati. Undersøkelsen skiller mellom muskulær og nevrogen sykdom, men ikke mellom poly- eller dermatomyositt. EMG brukes mindre enn før MR ble mer tilgjengelig.

MR-undersøkelse. I praksis er MR av lårmuskler nyttig (se bildediagnostikk nedenfor).

Illustrasjon: Andersson H, Kirkhus, E Garen T, Walle-Hansen T, Merckoll,E, Molberg Ø, 2017. Arthritis Res Ther. CC BY 4.0

Ledd. Artralgi og artritt i flere ledd, oftest symmetrisk og non-erosiv, ses hos over 50%. Pasienter med anti-Jo-1 antistoff er mest utsatt (Cavagna L 2019). Erosiv artritt ses hos 15-20% av tilfellene. Der polyartritt ses tidlig i sykdomsforløpet foreligger da revmafaktorer og anti-CCP antistoff (Gonzalez-Gay MA, 2018); (Cavagna L, 2010).

Kvinne 44 år gammel med hoste og progredierende dyspne. anti-PL7 positiv (myositt-spesifikke antistoff). Mekanikerhender ved antisyntetase syndrom.

Hud-manifestasjoner

De mest typiske hud-manifestasjonene (16-21%) er mekaniker-hender  som representerer fissurer, hyperkeratotiske og erythematøse forandringer, som ligner hender til mekanikere som belaster hendene fysisk i sitt arbeid. Lokaliseringen er typisk på laterale sider av fingre og tommel og vanligvis ikke i håndflater eller på håndrygg (Hervier B, 2013). Illustrasjon: De Langhe E, Lenaerts J, Bossuyt X, Westhovens R, Wuyts WA – Journal of medical case reports (2015). CC BY4.0.

“Hikers feet” beskrives som “mekanikerhender” på føtter med hyperkeratose på tær (Trallero-Araguas E, 2016). Hudforandringer som er klassiske for dermatomyositt ses hos ca. 20%, mens mer enn 50% har Raynauds fenomen.

Malignitet

Dermatomyositt er assosiert med kreft hos voksne og det er case-rapporter på malignitet også ved ASS. I en større kohorte fant en imidlertid ikke økt malignitet ved ASS sammenlignet med den generelle befolkningen (Pinal-Fernandez I, 2017). Noen pasienter, særlig ved dermatomyositt-lignende forløp eller suspekte symptomer anbefales likevel malignitet-screening.

Klassifikasjonskriterier

ASS kan klassifiseres som en egen diagnose ved siden av polymyositt og dermatomyositt eller inkluderes i disse (Marco JL, 2020).

Sammenligning av to sett foreslåtte kriterier (Marco JL, 2020)
Absolutt krav: Forekomst av anti-tRNA syntetase antistoff


Connors GR, 2010


Solomon J, 2011 


Antisyntetase antistoff pluss ett eller flere av følgende: Antisyntetase antistoff pluss to major kriterier eller ett major- og to minor kriterier

Major kriterier:

Myositt ved Bohan og Peter kriterier (Bohan A, Peter JB. Polymyositis, 1975 del I, del II ) -Myositt ved Bohan og Peter kriterier (se myositt)
ILD uten annen forklaring eller årsak -ILD uten annen forklaring eller årsak
Artritt

-Uforklart, vedvarende feber

-Raynauds fenomen

Minor kriterier:
-Mekanikerhender (hud) -Artritt
-Raynauds fenomen
-Mekanikerhender

Utredning

Laboratorieprøver

Generelle. Celletellinger, senkningsreaksjon (SR), CRP, CK, LD, ASAT, ALAT, kreatinin, eGFR, troponiner.

Immunologiske prøverANA, ENA med subgrupper, myositt-spesifikke antistoff inklusive anti-Jo-1, anti-PL-7 og anti-PL-12.

Bildediagnostikk

Alvorlig lunge-manifestasjon (Røntgen og CT) ved innleggelse til høyre og utskrivning til venstre hos en 72 år gammel kvinne med antisyntetase syndrom.

HRCT av lunger er essensiell for vurdering av lunge-manifestasjoner ved diagnose og i forløpet. Nesten alle (78-100%) klassifiseres som non-spesifikk interstitiell pneumoni (NSIP) eller organiserende pneumoni (OP). Fibrose og bikake-mønster forenelig med usual interstitiell sykdom (UIP) kan utvikle seg i forløpet (Waseda Y, 2016).

Illustrasjon: Naiti T, Resp Med Care Rep, 2017. CC BY-NC-ND 4.0

Det anbefales at alle med ASS undersøkes med HRCT og lungefunksjons-tester ved diagnose. Også undersøkelser i forløpet er viktig fordi 67% som initialt var uten ILD kan utvikle lunge-manifestasjonen i forløpet (Cavagna L, 2015).

MR-undersøkelser av lårmuskler kan vise ødem forenelig med myositt og bidra til å lokalisere steder egnet for biopsi. Muskelødem er imidlertid ikke spesifikk for inflammatorisk myopati og ses også ved rabdomyolyse og muskeldystrofi. Ved sykdomsdebut ses ofte også noe fasciitt.

Røntgen øsofagus med kontrastmiddel under svelgeakt kan vise om dysmotilitet foreligger.

Ekkokardiografi

Pulmonal hypertensjon ved ASS. Perikardvæske (a), pleuravæske og utvidet arteria pulmonalis (b).

Ekkokardiografi kan gi mistanke om pulmonal hypertensjon som påvises (ved høyresidig hjertekateter) hos 7,9% av pasientene med ASS. Årsaken er vanligvis lungesykdommen ILD, men pulmonal hypertensjon er likevel er uavhengig risikofaktor for alvorlig sykdomsforløp (Hervier B, 2013).

Illustrasjon: Maturu VN, Lakshman A, Bal A, Dhir V, Sharma A, Garg M, Saikia B, Agarwal R – Lung India : official organ of Indian Chest Society (2016 Jan-Feb). CC BY-NC-SA 3.0

Biopsi

Muskelbiopsi er ikke alltid nødvendig for å stille diagnosen. Imidlertid vil biopsi utelukke lignende tilstander med uspesifikke antistoff-utslag og muskelsmerter. Biospi kan ofte også skille mellom dermatomyositt og polymyositt. Biopsi ved ASS viser perifascikulær nekrose slik som ved dermatomyositt. Andre funn omfatter nekroser i myofibre utover de perifascikulære områder, samt perimyseal monocellulær celleinfiltrasjon  (med opphopning av lymfocytter: B og CD4+ celler). Endomysiale mononukleære infiltrasjoner i ikke-nekrotiske fibre som ses ved polymyositt og inklusjonslegeme-myositt er ikke vanlig.

Neglefold-kapillaroskopi

Kapillaroskopi. Patologiske funn ses hos over 60%. Disse omfatter periungale teleangiektasier og abnorme neglesengskapillærer. Forandringene er vanligst hos ASS pasienter med Raynauds fenomen, men forekommer også uten Raynauds (Sebastini m, 2019).

6-minutters gangtest

Testen forutsetter at pasienten kan gå minst 6 minutter. Avstanden som tilbakelegges måles og brukes til senere sammenligning. Resultatet preges av en kombinasjon av hjerte- og lungekapasitet, ledd og muskelaffeksjon (Enright PL, 2003).

Differensialdiagnoser

Revmatoid artritt. ASS kan initialt bli feildiagnostisert som revmatoid artritt (RA). Dette gjelder særlig når ASS er assosiert med RF eller a-CCP antistoff.

Sarkoidose. Uspesifikke utslag i ASS antistoff ved polymyositt eller sarkoidose kan også forveksles med ASS.

Sjøgrens syndrom, SLE. Fordi anti-SSA antistoff forekommer er også Sjøgrens syndrom og SLE differensialdiagnoser.

Infeksjoner, lungefibrose. Lunge-manifestasjoner blir ofte også feil oppfattet som infeksjoner, hypersensitivitets-pneumoni eller idiopatisk lungefibrose.

Svangerskap

Det er få rapporterte tilfeller av svangerskap ved ASS. Ved alvorlig lungesykdom frarådes oftest svangerskap. Preeklampsi er beskrevet, men uklart om forekomsten er usikkert på grunn av for lite data. Dersom den gravide har SSA antistoff, anbefales oppfølging som ved Sjøgrens syndrom. det innebærer screening av føtal hjertefrekvens i svangerskapsuke 16-26 og vurdering av ev. neonatal lupus etter fødsel (Green LJ, 2020). Vennligst se også info fra NKSR

Behandling

Sykdomsforløpet ved ASS er individuelt og behandlingen må tilpasses den enkeltes sykdoms-manifestasjoner (persontilpasset behandling), sykdomsforløp, komorbiditet og toleranse. Likevel er noen råd universelle. Blant non-farmakologiske tiltak er fysikalsk behandling, egentrening og i noen tilfeller er lunge-rehabilitering aktuelt.

Før en begynner bør en sette mål som skal nås hvis behandlingen virker etter hensikten (“treat to target”). Målet baseres på reduksjon av sykdomsaktivitet og individuelle manifestasjoner.

Pasienten har rett på informasjon og være innforstått med behandlingsmålet. I tillegg er det viktig å informere om hensikten med behandlingen og hva den innebærer, inklusiv risiko for bivirkninger. Utvidet informasjon og oppfølging kreves ved utprøvende behandling. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppnås at medikamentene i større grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel.

Valg av medikamenter kan være vanskelig fordi det foreligger relativ få gode studier og ingen medikamenter er spesifikt godkjent for ASS. Dette krever ekstra god pasientinformasjon og oppfølging i henhold til utprøvende behandling.

En deler strategien inn i induksjonsbehandling som skal stanse progresjon og redusere inflammasjon, samt en vedlikeholdsbehandling som skal hindre residiv.

Induksjonsbehandling

Kortikosteroider er viktige i de fleste tilfeller, særlig ved ILD. Dosen baseres på sykdommens alvorlighetsgrad. Ved akutt eller raskt progredierende ILD kan en velge prednisolon 1mg/kg/dag eller metylprednisolon (SoluMedrol) 1000mg/d tre dager på rad (Mimori T, 2012). Lavere doser er aktuelt i mildere sykdomsforløp. Ved ASS assosiert ILD begynnes oftest samtidig med et steroid-sparende DMARD.

DMARDs. Mykofenolat (CellCept), azathioprin (Imurel) eller cyklofosfamid (Sendoxan) har alle vanligvis effekt, men mykofenolat ser ut til å ha minst forventede bivirkninger (Huapaya JA, 2019). Calcineurin-hemmere (takrolimus eller ciclosporin) vurderes i behandlingsrefraktære tilfeller (Labirua-Iturburu A, 2013). I utgangspunktet foretrekkes takrolimus på grunn av bedre effekt og mindre risiko for bivirkninger (Witt LJ, 2016).

Biologisk behandling med rituksimab har vist å kunne bedre og stabilisere ILD ved ASS. Pasienter med sykdomsforløp på under ett år, eksaserbasjoner og de med SSA antistoff ser ut til å respondere best på behandlingen (Sem M,  2009; Bauhammer J, 2016). Imidlertid må en ta hensyn til økt infeksjonsrisiko som være en begrensning i noen tilfeller. Vaksinasjon (influensa, pneumokokker) og profylaktisk behandling mot pneumocystis er aktuelt).

I behandlingsrefraktære, alvorlige, progredierende tilfeller kan lungetransplantasjon vurderes (Mimori T, 2012).

Vedlikeholdsbehandling

DMARDs. I milde eller moderate tilfeller med myositt velges ofte metotreksat (15-20mg/uke), azathioprin (150mg/d) eller mykofenolat 100-1500 mg to ganger i døgnet) (McGrath ER, 2018). Metotreksat unngås imidlertid ofte ved ILD siden lungebivirkning forekommer (pneumonitt, sjelden) og da kan være vanskelig å skille fra sykdomsprogresjon.

Rituksimab. Ved alvorligere sykdomsforløp kan mer aggressiv vedlikeholdsbehandling være nødvendig med calcineurin-hemmere eller rituksimab, sjelden cyklofosfamid. Intravenøs immunglobulin brukes i sjeldne, behandlingsrefraktære tilfeller eller der annen medikasjon ikke kan brukes (Oddis CV, 2018).

Oppfølging

Behandlingen bør ha spesiell fokus på å redusere lunge-infiltrater ved NSIP type. I oppfølgingen gjøres blant annet lungefunksjons-tester , 6-minutters gangtest, HRCT av lunger. Ved mistanke om pulmonal hypertensjon er ekkokardiografi aktuelt. Muskelstyrken kan vurderes med standardiserte målinger i regi av fysioterapeut

Prognose

Ved ASS vil en ha størst fokus på å hindre alvorlig progredierende lungesykdom (ILD). En må ved økende dyspne og hoste likevel ikke glemme at pasientene er mottakelige for luftveisinfeksjoner som er hyppige og alvorlige (blant annet ved svelge-besvær og aspirasjon). Dessuten kan progredierende muskulær affeksjon også medføre økende pustebesvær.

I en kohorte på 202 pasienter med ASS med anti-Jo-1 antistoff var 5-års overlevelse 90%, 10 års overlevelse 70%. Pasienter uten dette antistoffet hadde mer alvorlig prognose med 5-års overlevelse på 75% og 10 års overlevelse 47% . Vanligste dødsårsak var lungefibrose (Aggarwal R, 2014).

Retningslinjer, anbefalinger, prosedyrer

Lundberg IE, 2017: EULAR Klassifikasjon av myositt 

Revmatologisk forening/Legeforeningen 2020

Litteratur

Alfraji N, 2021

Marco JL, 2020

Andersson H, 2016

Trallero-Araguas E, 2016

Witt LJ, 2016 (behandling)

Bauhammer J, 2016 (behandling med rituksimab)

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book