244 Hydroksyklorokin (HCQ, Plaquenil)

Øyvind Palm

Definisjon

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er vanligste revmatologiske  indikasjon for hydroksyklorokin (Plaquenil). Her hos et barn (Juvenil lupus).

Hydroksyklorokin (HCQ) er et medikament som har en spesiell plass i behandlingen av systemisk lupus (SLE). På noen indikasjoner brukes HCQ også ved antifosfolipid syndrom, MCTD, Sjøgrens syndrom, dermatomyositt og enkelte andre tilstander. Medikamentet forskrives også ved svangerskap blant SSA positive kvinner der det kan redusere risiko for kongenitalt hjerteblokk. Medikamentet ble opprinnelig brukt mot malaria. Illustrasjon: Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW – Pediatric rheumatology online journal (2015). CC BY-4.0

Historie

Hydroksyklorokin (HCQ) og klorokin er derivater av quinin som er et innholdsstoff i barken fra «mirakeltreet» (cinchona). Barken ble brukt mot malaria allerede i 1630 (Wallace DJ, 1996). Quinin ble ekstrahert og isolert 1820. Legemidlet viste seg effektiv mot kutan lupus, rapportert i 1894 (Smith CD, 1988). Klorokin (Resochin) ble syntetisert 1934, men lite brukt på grunn av risiko for toksisitet. HCQ som er mindre toksisk ble utviklet i 1946. Amerikanske legemiddelverket (FDA) godkjente HCQ for medisinsk bruk i 1955. På 1960 tallet oppdaget en at HCQ hadde en anti-tumor aktivitet og på 1970 tallet den anti-inflammatoriske virkningen. Fra år 2000 har en utviklet nye strategier for å redusere risiko for retinopati ved hydroksyklorokin. Siden 2011 arbeides det med nye derivater av anti-malaria medikamenter for bedre effekt og mindre bivirkningsrisiko.

Indikasjoner

Godkjente indikasjoner for hydroksyklorokin i Norge er lupus erythematosusrevmatoid artritt, Sjøgrens syndrom og lysdermatoser, utenom malariaprofylakse (Felleskatalogen pr juni, 2021).

Antifosfolipid syndrom. Ved antifosfolipid syndrom reduserer hydroksyklorokin risiko for komplikasjoner ved svangerskap og inngår i aktuelle retningslinjer. Effekten er delvis relatert til at hydroksyklorokin reduser generell risiko for tromboembolier ved denne sykdommen (Tektonidou MG, 2019).

Revmatoid artritt (RA). Selv om hydroksyklorokin har RA som indikasjon, har den vist liten effekt sammenlignet med nyere medikamenter. Hydroksyklorokin inngår ikke lenger i de vanligste retningslinjene for behandling av RA (Smolen JS, 2013).

Sjøgrens syndrom. HCQ har vært i bruk mot Sjøgrens syndrom mange år før resultater av studier forelå. En har antatt at virkningen er tilsvarende som ved SLE. Imidlertid har studier ikke vist signifikante effekter på viktige manifestasjoner som sicca-symptomer, utmattelse eller lymfom-utvikling. Det nærmeste en kommer dokumentert virkning er en ikke-signifikant «trend» mot mindre artralgi. Hydroksyklorokin er likevel en del av etablerte retningslinjer for behandling av Sjøgrens syndrom (Vivino FB, 2016).

Neonatal lupus med komplett hjerteblokk. Nyfødt barn med hjertefrekvens på 54/min og patologisk EKG.

Svangerskap blant kvinner med SSA antistoff er vanlig ved Sjøgrens syndrom. Hydroksyklorokin har i den sammenheng vist lavere forekomst av kongenitalt hjerteblokk. Mange anbefaler derfor systematisk bruk på denne indikasjonen (Do S, 2019). Tydeligst er denne forebyggende virkningen vist blant SSA positive gravide som tidligere hadde hatt foster med hjerteblokk. Forekomsten ble der signifikant redusert fra 18% til 7,4% (Izmirly P, 2020). Vennligst les mer om svangerskap i eget kapittel og under omtalen av Sjøgrens syndrom. Illustrasjon: Dey M, Jose T, Shrivastava A, Wadhwa RD, Agarwal R, Nair V – Facts, views & vision in ObGyn (2014). CC BY.NC 3.0

Systemisk lupus (SLE). Ved SLE har HCQ multiple effekter. Det er godt dokumentert at medikamentet reduserer mukokutane- og ledd-manifestasjoner, sykdomsresidiv, organskader og bidrar til bedre utfall ved svangerskap (Akhavan PS, 2013). Bedre overlevelse på sikt relateres til gunstig påvirkning av lipid- og glukosemetabolisme (Cairoli E, 2012).

Andre revmatologiske indikasjoner

HCQ og klorokin er også brukt (med varierende effekt) også ved: Palindrom revmatisme, eosinofil fasciitt, dermatomyositt, diskoid lupus, Kikuchi-Fujimoto sykdom, sarkoidose (Ben-Zvi I, 2012).

Andre (mulige) virkninger og indikasjoner

Bedre glukosetoleranse og en hypoglykemisk effekt ved diabetes, lavere kolesterol, triglyserider og LDL og en antatt lavere kardiovaskulær risiko på grunn av bedret endotel funksjon, samt antatt antibakteriell og anti-viral effekt. HCQ kan beskytte mot trombo-vaskulære hendelser hos lupus (SLE)-pasienter via en antitrombotisk effekt. Muligens reduseres også forekomst av lymfom og noen solide tumorer (Savarino A, 2003).

Covid-19. Den teoretiske antivirale effekten og initiale rapporter induserte bruk mot COVID-19 infeksjon. Studier viste at HCQ reduserte radiologisk lungeprogresjon, men hindret likevel ikke klinisk COVID-19 progresjon. Den heller reduserte ikke 5-dag-mortalitet eller virusmengden i blod. I tillegg ble det observert mange bivirkninger. HCQ er således ikke anbefalt mot COVID-19 (Elsawah HKE , 2021).

Dosering

HCQ mot revmatiske sykdommer doseres hos voksne med 200-400mg/dag. Initialt kan dobbelt dose brukes i noen uker. Dosen bør på sikt ikke overstige 5mg/kg kroppsvekt. HCQ kan tas som en enkelt doser eller delt og bør tas til måltid. Det anbefales ikke å dele tablettene på grunn av vond smak.

Virkningsmekanisme

Både HCQ og klorokin er svake baser som akkumulerer i sure inflammerte miljø, der de påvirker lysiosom- og fagocytose-aktivitet. Antigen-presentasjon og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, særlig IL-1 og IL-6, reduseres også. Dermed synker den systemiske inflammasjonen (Schrezemeien E, 2020). Omtrent 70% av HCQ-tabletter tas opp fra tarmen og maksimal serumkonsentrasjon ses etter 3-12 timer. Nedbrytning skjer i lever via cytokrom P450 enzymer. Alvorlige leversykdommer som hepatitt, alkoholisme eller ved inntak av andre medikamenter som metaboliseres over samme P450 isoenzymer kan påvirke metabolismen. Halveringstiden er lang, hele 40 dager, og utskillelsen skjer via nyrer. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har forsinket utskillelse (Porta AD, 2020).

Interaksjoner og toksisitet

HCQ er generelt et sikkert medikament med lav risiko for komplikasjoner når anbefalte doser benyttes. Metabolismen via p450 (CYP) gen medfører mulige interaksjoner (toksisitet) av digitoksin, metoprolol, tamoxifen, ciclosporin. Bivirkninger kan også oppstå blant pasienter med (genetisk) gukose-6 fosfat mangel. Disse har økt risiko for hemolyse (men redusert mottakelighet for malaria) (Mbanefo EC, 2017). HCQ binder til melanin, særlig i vev med høy melanin-konsentrasjon, slik som hud (pigmentforandringer) og ciliær legemet i øyne. Vennligst se mer om bivirkninger og toksisitet nedenfor.

Protonpumpehemmere reduserer resorpsjonen / medikamentopptaket av HCQ slik at effekten blir mindre enn forventet (Namazi MR, 2009).

Akutt overdosering er sjelden, men ved feilmedisinering kan alvorlige komplikasjoner oppstå. Toksisitet av HCQ er rapportert ved plasma nivå mellom 2.05 og 18.16 μmol/L (640 μg til 6100 μg/L) og fatale tilfeller med post mortem blod-nivå på 142.89 μmol/L (48,000 μg/L) og 309.62 μmol/L (104,000 μg/L) (Jordan P, 1999).

Behandling av toksisitet fokuserer på å fjerne medikamentet, stabilisere kardiale rytmeforstyrrelser, gi hemodynamisk støtte og profylakse mot kramper (Porta AD, 2020).

Gastrointestinalt: Abdominale kramper, anoreksi, kvalme, oppkast, diare, leverenzymstigning er sjeldne og reversible bivirkninger. Ved preeksisternde leversykdom eller porfyri (cutana tarda) ses imidlertid leverenzymstigning hos opp til 50% (Sunkara B, 2018).

Hematologisk: Agranulocytose, aplastisk anemi, hemolyse (ved glukose-6 fosfat mangel), leukopeni, trombocytopeni (Sames E, 2016Ben-Zvi I, 2011).

Hud: Alpoeci, angioødem, pigmenttap i hår, pigmentforandring i hud og slimhinner (mørke, pigmenterte flekker), utslett, klør. Eksaserbasjon av psoriasis. Hudreaksjonen kan også være del av et DRESS syndrom (Bahloul E, 2017).

Hørsel: Ototkaisistet med sensonevralt bilateralt hørselstap, tinnitus, vertigo kan ses både ved behandlingsstart og senere i forløpet. Bivirkningene kan være reversible (Seçkin U.2000).

Kardiotoksisitet

Myokard kan angripes en sjelden gang etter langvarig eksponering med HCQ. Tilstanden kan betegnes som ervervet lysosomal lagringssykdom med myofibrillær skade, atrofi og fibrose (Muthukrishnan P, 2011).

Rytmeforstyrrelser kan oppstå akutt, særlig ved høyere HCQ doser enn de vi bruker i revmatologi. Bivirkningen skyldes blokade av kaliumkanaler, forlenget QT-tid (>500ms) og risiko for torsade de pointes som kan medføre ventrikkelflimmer. Økt risiko for rytmeforstyrrelser ses ved kjent hjertesykdom, høy alder, kvinner og samtidig inntak av andre medikamenter som også påvirker QT-tiden, slik som anti-arytmika og psykofarmaka (Bathen J, 2000; Bansal P, 2019). Grenblokk kan utvikle seg til AV-blokk grad III. Symptomene forventes å gå tilbake etter seponering av HCQ. Eksponering i svangerskap kan medføre forlenget QT-tid hos fostre i enkelte tilfeller. Forekomsten er lav og bruk av HCQ i antirevmatiske doser regnes generelt for trygt i svangerskap (Friedman DM, 2020) (vennligst les mer om indikasjon i svangerskap nedenfor).

Lunger: Respiratorisk ses bronkospasme, respirasjonssvikt (myopati-relatert) ved toksisitet (Porta AD, 2020).

Myopati

Proksimal myopati ved ervervet lysosomal lagringssykdom: Proksimal muskelsvakhet. Normal CK, men unormal EMG kan påvises. Muskelbiopsi med vakuoler (som ved inklusjonslegememyositt) og krøllede legemer (curvilinear bodies) regnes for relativt spesifikke for denne tilstanden. HCQ-myopati er reversibel og symptomene går raskt tilbake etter HCQ seponering (Casado E, 2006).

Nevromuskulært. Pareser eller nevropati med progressiv svakhet og atrofi av proksimal muskelgrupper (kan assosieres med milde sensoriske forandringer, tap av dype senereflekser og unormal nerveledningshastighet). Sentralnervesystemet CNS: Ataksi, somnolens, emosjonelle forandringer, hodepine, irritabilitet, utmattelse, mareritt, psykose, kramper (senker terskelen for kramper ved epilepsi), vertigo (Phillips-Howard P.A, 1995).

Øyne

Cornea-forandringer (vortex keratopathy, corneal verticillata) er en sjelden bivirkning når revmatologioske doser av HCQ benyttes. Ved HCQ 400mg/dag er prevalensen 0–5%. Symptomene kan inntreffe fra 2-3 ukeretter behandlingsstart og medfører ubehag og redusert syn. Typisk er uklart syn i motlys og halo. Tilstanden er reversibel (Savage DE, 2020).

Retinopati. De viktigste prediktorer for retinopati er høy HCQ dose (>5mg/kg) over lang tid (>5 år). Dette tilsvarer en kumulativ dose på >600-1000g. Økt risiko foreligger ved kronisk nyresvikt og ved tamoksifen (etter brystkreft-behandling). Tidlige retinopati-forandringer kan oppdages med moderne sensitive screening metoder. Initialt er forandringer er reversible, men de kan også progrediere til tross for seponering. Forekomst av retinopati er ikke veldig godt kartlagt, men her er et estimat:

Risiko for retinopati ved 5mg/kg HCQ over tid (Jorge A, 2018)
Opp til 5 års behandlingsvarighet: <1%
Opp til 10 års <2%
Etter 20 års behandlingsvarighet: opp til 20%

Svangerskap

HCQ er ikke påvist å skade foster. Ved SLE er HCQ standardbehandling i svangerskap. Seponering kan doble risikoen for sykdomsresidiv. I tillegg reduserer medikamentet risiko for vekstretardasjon og for tidlig fødsel. Også nivået av antifosfoilipid- og SSA/SSB antistoff reduseres, noe som assosieres med færre tromboembolier, spontanaborter og sjeldnere kongenital hjerteblokk/neonatal lupus (Androli L, 2017). Indikasjonene er nærmere beskrevet ovenfor.

Pasientinformasjon

Pasienten har rett på informasjon og være innforstått med behandlingsmålet. I tillegg er det viktig å informere om hensikten med behandlingen og hva den innebærer, inklusiv risiko for bivirkninger. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppnås at medikamentene i større grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

Litteratur

Schrezenmeier E, 2020

Stokkermans TJ, 2021 (Toksisitet)

Porta AD, 2020

License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm. All Rights Reserved.

Share This Book